什么是納米抗體？簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，它是一類僅含有天然存在的重鏈、尺寸比普通抗體要小得多的抗體。由于結(jié)構(gòu)獨(dú)特，納米抗體成為創(chuàng)造具有多種競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)新型生物藥物的理想材料。實(shí)際上，將納米抗體開發(fā)成藥的概念已在臨床上得到驗(yàn)證，2018年全球首個(gè)納米抗體Cablivi（caplacizumab）在歐盟獲批上市。
來(lái)自駱駝的意外發(fā)現(xiàn)
納米抗體的發(fā)現(xiàn)要追溯至上世紀(jì)80年代。像很多新藥發(fā)現(xiàn)歷程類似，納米抗體的發(fā)現(xiàn)也極為偶然。據(jù)了解，當(dāng)時(shí)比利時(shí)布魯塞爾自由大學(xué)一個(gè)名為Muyldermans的學(xué)生，向他的導(dǎo)師Hamers教授抱怨學(xué)校安排的實(shí)驗(yàn)課程缺乏挑戰(zhàn)性。于是Hamers教授將冰箱中剩余的半升用于研究昏睡病的駱駝血讓他們嘗試從中提純駱駝的抗體。
結(jié)果Muyldermans等人驚奇地發(fā)現(xiàn)，從駱駝血液中提純的抗體中有半數(shù)的抗體不像其它脊椎動(dòng)物的標(biāo)準(zhǔn)類型，而是一種完全新型的、更簡(jiǎn)單的特殊抗體。這讓大家都感到疑惑，Hamers教授也因此成立研究小組，專門對(duì)這種抗體進(jìn)行研究。
最初，他們假設(shè)那些小的蛋白質(zhì)只是常規(guī)抗體的碎片。但是，從肯尼亞空運(yùn)過(guò)來(lái)的新鮮駱駝血也含有相同的新型抗體。“這太奇怪了，所以我們花了兩年時(shí)間來(lái)核查我們有沒(méi)有搞錯(cuò)。”Hamers教授回憶道。
1993年，Muyldermans與其導(dǎo)師Hamers等首次在《自然》雜志中報(bào)道納米抗體的特性。據(jù)報(bào)道，在駱駝外周血液中存在一種天然缺失輕鏈的抗體，該抗體只包含一個(gè)重鏈可變區(qū)（VHH）和兩個(gè)常規(guī)的恒定區(qū)（CH2、CH3），但卻不像人工改造的單鏈抗體片段（scFv）那樣容易相互沾粘，甚至聚集成塊。結(jié)構(gòu)解析結(jié)果表明：VHH晶體為2.5nm，長(zhǎng)4nm，相對(duì)分子量小于15kDa，因此也被稱作納米抗體（Nanobody，Nb）。文章提到，納米抗體內(nèi)部存在二硫鍵，且表面有大量親水殘基，對(duì)熱和PH值有較強(qiáng)的抵抗力。
后來(lái)的研究還發(fā)現(xiàn)，這種新型抗體不僅存在于美洲駝、羊駝等駱駝科動(dòng)物，還存在于護(hù)士鯊、斑紋須鯊、銀鮫等軟骨魚中。至于這類動(dòng)物為什么會(huì)進(jìn)化出這樣奇特的抗體？至今還是一個(gè)謎。
開發(fā)新型生物藥的理想材料
有意思的是，雖然少了輕鏈可變區(qū)，但納米抗體具有常規(guī)單域抗體無(wú)法比擬的水溶性和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，并能高特異性、高親和力地與抗原結(jié)合，從而中和或封閉相對(duì)隱蔽的抗原表位。另外，它還有分子量低、容易表達(dá)、不容易出現(xiàn)空間位阻等優(yōu)點(diǎn)。
基于納米抗體的特殊結(jié)構(gòu)，且兼具傳統(tǒng)抗體與小分子藥物的優(yōu)勢(shì)，它成為創(chuàng)造具有多種競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)新型生物藥物的理想材料。目前，納米抗體用于創(chuàng)新療法開發(fā)主要有下面幾個(gè)方向。
一是利用納米抗體易于改造的特點(diǎn)，構(gòu)建雙功能抗體或雙特異性抗體，大大提高抗體與抗原的結(jié)合能力，從而更高效地清除病原體。全球首款獲批上市的納米抗體caplacizumab治療獲得性血栓性血小板減少性紫癜的機(jī)理，便是通過(guò)與與形成血栓過(guò)程中的超大型血管性假血友病因子（vWF）蛋白結(jié)合，阻斷超大vWF多聚體與血小板的相互作用，從而防止凝血的發(fā)生。
二是利用納米抗體既能夠與某些藥物分子結(jié)合又能夠透過(guò)生物膜組織的特點(diǎn)，讓納米抗體攜帶特定藥物達(dá)到大腦組織內(nèi)，從而靶向治療某些腦部疾病?；诖?，Ablynx公司已開發(fā)出多株抗阿爾茨海默病的納米抗體。這一原理治療某些腫瘤也適用。據(jù)悉，已有企業(yè)相繼開發(fā)靶向EGFR、HER2、VEGFR2、c-Met、CXCR7等抗腫瘤納米抗體。
三是利用納米抗體高穩(wěn)定性的特點(diǎn)，用來(lái)殺死藏在細(xì)胞內(nèi)的相關(guān)病毒，如乙肝病毒、HIV病毒等。另外，不少研究人員還將納米抗體用于治療輪狀病毒引起的腹瀉、錐蟲病、治療布魯菌感染等。
布局納米抗體的中國(guó)藥企
提到納米抗體，人們首先想到的便是開發(fā)出首個(gè)納米抗體Cablivi的Ablynx公司。這是一家專門從事開發(fā)納米抗體蛋白藥物的生物制藥公司，2018年1月被賽諾菲（Sanofi）以39億歐元收購(gòu)。據(jù)悉，Ablynx公司開發(fā)了多達(dá)40多個(gè)納米抗體候選藥物，應(yīng)用于癌癥、自身免疫病、呼吸系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病等多個(gè)不同領(lǐng)域。
在中國(guó)，一些公司也開始探足納米抗體領(lǐng)域，也有相關(guān)產(chǎn)品的臨床開發(fā)進(jìn)入后期階段。
康寧杰瑞是進(jìn)展最快的公司之一。根據(jù)該公司官網(wǎng)，其已與東南大學(xué)生命科學(xué)院合作，建立了免疫來(lái)源的駱駝納米抗體噬菌體展示篩選平臺(tái)，并成功開發(fā)了重組人源化PD-L1單域抗體KN035。該產(chǎn)品正在中國(guó)、美國(guó)和日本，KN035正在針對(duì)多個(gè)腫瘤適應(yīng)癥同步開展臨床試驗(yàn)，最快進(jìn)展至臨床3期，同時(shí)還獲得美國(guó)FDA已授予的孤兒藥資格。
根據(jù)康寧杰瑞公告，與目前已經(jīng)上市的PD-1/L1抗體相比，KN035的差異化優(yōu)勢(shì)在于可皮下注射，適用于不適合輸液患者，可大大提高患者依從性。同時(shí)，還具有親和力高，腫瘤穿透速度快，保留時(shí)間長(zhǎng)，制劑穩(wěn)定性好，以及工藝先進(jìn)，成本低等優(yōu)點(diǎn)。
普瑞金生物是中國(guó)另一家聚焦納米抗體的生物公司，已構(gòu)建多個(gè)感染和腫瘤靶向性抗原的免疫納米抗體基因庫(kù)，肺癌、乳癌和前列腺癌細(xì)胞免疫的納米抗體基因庫(kù)。2019年ASCO年會(huì)上，該公司帶來(lái)的搭載人源化納米抗體的BCMA CAR-T備受關(guān)注。研究中，有22名復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者接受了BCMA CAR-T治療，客觀緩解率達(dá)到90.9%，完全緩解率達(dá)36.4%。這一有效性和持久性數(shù)據(jù)令人振奮，有望為RRMM患者提供一個(gè)全新的治療手段。
南京傳奇也開發(fā)了一款針對(duì)B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）靶點(diǎn)的納米抗體LCAR-B38M-CAR-T（又名JNJ-68284528），初步臨床研究數(shù)據(jù)體現(xiàn)了單域抗體應(yīng)用于CAR-T療法的獨(dú)特臨床優(yōu)勢(shì)。值得一提的是，該產(chǎn)品目前由該公司與強(qiáng)生（Johnson & Johnson）公司合作開發(fā)，全球3期臨床已啟動(dòng)。預(yù)計(jì)該產(chǎn)品將于2020年下半年提交美國(guó)上市申報(bào)，2021年將在中國(guó)提交新藥上市申請(qǐng)。
此外，博生吉公司也致力于開發(fā)CD7納米抗體免疫毒素和CD7-CAR-NK細(xì)胞治療產(chǎn)品。CD7是T急性淋巴性白血?。═-ALL）的敏感標(biāo)記物，是一個(gè)潛在的治療T-ALL的靶點(diǎn)。根據(jù)該公司公告，其開發(fā)的CD7納米抗體，具有不同的抗體親和力和抗原識(shí)別表位，可以滿足臨床上針對(duì)不同的CD7表達(dá)水平的惡性腫瘤的要求。
可以想象，納米抗體未來(lái)的潛力是巨大的，有望用于治療一系列嚴(yán)重且威脅生命的疾病。除了用于創(chuàng)新療法的開發(fā)，納米抗體在疾病診斷領(lǐng)域也正在發(fā)揮作用。我們期待基于這一領(lǐng)域能夠誕生更多創(chuàng)新療法，早日造福更多患者。
原標(biāo)題：“小材大用”的納米抗體，賽諾菲、康寧杰瑞、南京傳奇等都在開發(fā)
