英國藥品與健康產(chǎn)品管理局（MHRA）于2024年1月17日至1月19日召開了第37屆流感疫苗研討會（The 37th Meeting between WHO ERLs, CCsand influenza vaccine manufacturers）。本次會議由英國MHRA主辦，世衛(wèi)組織流感合作中心(CCs)、世衛(wèi)組織必要的監(jiān)管實(shí)驗(yàn)室(ERLs)、流感疫苗制造商以及來自學(xué)術(shù)屆的專家共同討論流感相關(guān)事宜。經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，中檢院副院長張輝、生物制品檢定所副所長李長貴和艾滋病性病病毒疫苗室主任黃維金（線上參會）應(yīng)邀參加會議。本次會議旨在更新第36屆流感疫苗研討會以來的相關(guān)議題，就流感病毒流行情況、流感疫苗候選毒株、流感組分By譜系去除及其對流感疫苗的影響、新型流感疫苗研發(fā)情況及流感疫苗效力檢測替代方法等研究進(jìn)展進(jìn)行研討。
一、全球季節(jié)性流感流行情況
WHO在全球建立了流感疫情監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，覆蓋幾乎所有的國家，每個(gè)國家均設(shè)有若干個(gè)哨點(diǎn)醫(yī)院，負(fù)責(zé)采集流感癥狀患者的樣本，各國的CDC系統(tǒng)進(jìn)行病毒分離并鑒定，同時(shí)將結(jié)果發(fā)送至WHO設(shè)立的流感合作中心，其結(jié)果作為確定下一年度流感疫苗生產(chǎn)用毒株的依據(jù)。此次會議上，各合作中心對2023~2024年度的流感流行情況進(jìn)行了匯報(bào)：
Ruth Hervey教授介紹了歐洲地區(qū)的季節(jié)性流感最新情況。H1N1亞型H1N1pdm09占主導(dǎo)，以5a.2a和5a.2a.1分支為主，兩者比率相近；H3N2亞型監(jiān)測到的絕大多數(shù)病毒屬于2a.3a.1進(jìn)化分支，B/Victoria以V1A.3a.2進(jìn)化分支占主導(dǎo)地位。2020年3月以后未監(jiān)測到自然流行的B/Yamagata/譜系病毒。
Rebecca Kondor教授介紹了美國的季節(jié)性流感最新情況。H1N1亞型跟歐洲一樣，也以H1N1pdm09的5a.2a和5a.2a.1分支為主，不同地區(qū)以不同比例循環(huán)發(fā)生；近期流感活動(dòng)以H3N2亞型為流行的優(yōu)勢毒株，以2a.3a.1分支為主。乙型流感持續(xù)監(jiān)測到的型別是B/Victoria，以V1A.3a.2占主導(dǎo)地位。近期，兒童和青少年感染流感的比例比65歲以上的老人更高。
王大燕教授介紹了我國的季節(jié)性流感最新情況。今年的流感季比往年來得早，高峰也比往年早，早大約2~3周，中國南方和北方都已達(dá)到了高峰。南北方的流感發(fā)病均以H3N2和B/Victoria為主，且B/Victoria有持續(xù)上升的趨勢。中國自2020年以來未檢測到B/Yamagata譜系。
Hideki Hasegawa教授介紹了日本和老撾的季節(jié)性流感最新情況。H1N1亞型以5a.2分支為主，H3N2最近流行的病毒絕大多數(shù)屬于2a.3a.1 / H (H.1-H.4)分支，B/Victoria譜系最近流行的病毒絕大多數(shù)也屬于V1A.3a.2。Lan Barr教授介紹了澳大利亞、泰國、新加坡等國家的季節(jié)性流感最新情況。Zhang Wenqing教授代表WHO介紹了流感和新冠共流行的情況，表示流感正在恢復(fù)其往常相似的季節(jié)性，SARS-CoV-2的季節(jié)性尚未得到證實(shí)。
二、動(dòng)物流感病毒在人群中的流行情況
來自中國CDC的專家介紹了我國人感染A(H3N8)、A(H5N1)、A(H5N6)、A(H9N2)、A(H1N1)v等疫情情況。來自英國MHRA的專家對歐洲人畜共患流感的流行情況及病毒基因型特征等進(jìn)行了介紹，并對防范大流行的應(yīng)對及各國機(jī)構(gòu)的能力建設(shè)進(jìn)行了分享。美國CDC專家也對接觸受感染鳥類流感病毒A(H5)、A(H3N8)、A(H5N6)、A(H9N2)、A(H1)v、A(H3)v、A(H7N6)的潛在人類疾病監(jiān)測情況進(jìn)行了介紹。
三、關(guān)于2024年北半球流感疫苗候選毒株的討論
自2020年3月，距今已經(jīng)有4年的時(shí)間全球未監(jiān)測到B型Yamagata譜系毒株的流行。在2023年10月份的時(shí)候，WHO和美國FDA的相關(guān)會議就建議將By組分從流感疫苗中去除。但考慮到By譜系再次出現(xiàn)的可能性及在疫苗中去除一個(gè)組分影響重大，WHO流感疫苗咨詢委員會在推薦2024年南半球疫苗組分時(shí)，贊同在疫苗中暫時(shí)保留By譜系組分。截至目前，全球仍未有監(jiān)測到By譜系毒株，因此會議希望By去除的決議在北半球2024-2025流感季疫苗毒株推薦的時(shí)候進(jìn)行。各方對此情況進(jìn)行了報(bào)告和討論。
監(jiān)管機(jī)構(gòu)方面，美國CDC與流感有關(guān)的交流小組已經(jīng)針對四價(jià)流感轉(zhuǎn)變?yōu)槿齼r(jià)流感做出計(jì)劃，也與WHO密切溝通，要首先開展流感疫苗組分的變更。美國FDA贊成從四價(jià)流感轉(zhuǎn)三價(jià)流感，并可能在下一個(gè)北半球流感季(2024-2025)實(shí)現(xiàn)四價(jià)流感轉(zhuǎn)三價(jià)流感。EMA表示已與生產(chǎn)商達(dá)成共識，將致力于在2024-2025年重新授予三價(jià)流感市場準(zhǔn)入許可，并希望在2025-2026年流感季實(shí)現(xiàn)推廣接種三價(jià)流感疫苗，同時(shí)英國MHRA也對EMA的觀點(diǎn)表示贊同。中國的監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)召開了轉(zhuǎn)變?yōu)槿齼r(jià)流感疫苗的會議，也在著手準(zhǔn)備相關(guān)的材料，但最終還是需要根據(jù)WHO的意見來決定。日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)已開始開展關(guān)于轉(zhuǎn)變?yōu)槿齼r(jià)流感疫苗具體時(shí)間線的討論。
生產(chǎn)企業(yè)方面，IFPMA表示生產(chǎn)商將致力于在2025-2026年流感季向一些有實(shí)力實(shí)現(xiàn)從四價(jià)流感轉(zhuǎn)為三價(jià)流感的國家提供三價(jià)流感疫苗，但為了滿足其他無法轉(zhuǎn)型的國家，本年度希望仍保留四價(jià)疫苗的生產(chǎn)，并希望WHO出具官方聲明強(qiáng)調(diào)四價(jià)流感仍具有保護(hù)作用。
學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)方面，流感知名專家Arnold Monto教授在去除疫苗By譜系組分時(shí)提供了一組美國疫苗及相關(guān)產(chǎn)品咨詢委員會關(guān)于此問題的投票數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示近2次會議中贊成票從部分贊成至全部贊成，說明去除By是必然的，而何時(shí)去除By的時(shí)間點(diǎn)也即將到來。
會議對提出的相關(guān)問題進(jìn)行了答復(fù)，如對于全球是否同時(shí)轉(zhuǎn)向從四價(jià)到三價(jià)流感的問題，各方代表觀點(diǎn)是希望同時(shí)轉(zhuǎn)向，但需考慮各地監(jiān)管政策的不同。對于只有三價(jià)疫苗上市流通，還是三價(jià)和四價(jià)同時(shí)流通的問題，各方代表觀點(diǎn)是希望只有三價(jià)，但是由于各地監(jiān)管政策不同，三價(jià)和四價(jià)可能會共同流通一段時(shí)間。
另外，By譜系組分4年沒有過報(bào)道，但并不排除其卷土重來的可能性，所以各個(gè)監(jiān)管實(shí)驗(yàn)室和合作中心仍需要對其持續(xù)關(guān)注并研究，如果By譜系組分被去除，那么在實(shí)驗(yàn)室中操作By譜系病毒就有很高的生物安全問題。為解決這一問題，會議方給出了如下建議：（1）使用滅活病毒開展研究；（2）采用PCR的方法檢測By譜系；（3）嚴(yán)格控制對By毒株進(jìn)行分離培養(yǎng)，如必須分離毒株需加強(qiáng)工作環(huán)境管控；（4）持續(xù)對By譜系進(jìn)行追蹤。
四、關(guān)于新四價(jià)流感疫苗及候選疫苗重配株研究進(jìn)展
新的疫苗組分（包括新的H3N2毒株）可能被視為是一種新的疫苗，開展臨床試驗(yàn)是有必要的。mRNA疫苗巨頭Moderna公司在本次會議上展示了含兩種H3N2亞型的四價(jià)疫苗的相關(guān)數(shù)據(jù)，說明新四價(jià)疫苗的可行性。會議方指出，流感疫苗組分的變化，需大量數(shù)據(jù)支撐證明其有效性和安全性不受影響。新組分流感疫苗不僅局限于兩個(gè)H3N2，也有可能是兩個(gè)H1N1，主要取決于對毒株的監(jiān)控和公共衛(wèi)生事業(yè)的需求。
目前，全球開展流感疫苗株經(jīng)典重配工作的5家實(shí)驗(yàn)室，包括美國紐約醫(yī)學(xué)院、美國FDA、英國MHRA、澳大利亞Seqirus和我國CDC國家流感中心，各實(shí)驗(yàn)室的專家對候選疫苗重配株的研究進(jìn)展情況進(jìn)行了介紹，各實(shí)驗(yàn)室疫苗株研究進(jìn)展順利，為WHO疫苗株的推薦做好了準(zhǔn)備。
五、新技術(shù)與新型流感疫苗的研發(fā)進(jìn)展
美國FDA專家介紹了同位素稀釋質(zhì)譜法（ID-MS）可替代SDS-PAGE法獲取標(biāo)準(zhǔn)抗原（PLS）的定量工作進(jìn)展。流感疫苗生產(chǎn)企業(yè)也對新型流感疫苗研發(fā)情況進(jìn)行了介紹。賽諾菲公司正在嘗試開發(fā)新的流感疫苗產(chǎn)品，例如在疫苗成分里加入新的毒株，并使用機(jī)器學(xué)習(xí)或先進(jìn)分析技術(shù)來更好地設(shè)計(jì)抗原，提高疫苗本身的保護(hù)性。Moderna公司對去除或保留By組分，并引入其他H3型毒株的mRNA流感疫苗開展了臨床研究(Ⅰ/Ⅱ期)，結(jié)果顯示具有良好的安全性和免疫原性，增加H3毒株的相關(guān)研究會繼續(xù)進(jìn)行。
六、會議總結(jié)
通過本次會議，加強(qiáng)了與流感病毒流行監(jiān)測、疫苗株研究推薦和參比試劑研究機(jī)構(gòu)的交流，了解了國際上關(guān)于流感毒株未來變化的最新動(dòng)態(tài)和國際主流觀點(diǎn)，為下一步做好批簽發(fā)工作提供了指導(dǎo)；尤其是WHO參比實(shí)驗(yàn)室抗原檢測試劑的標(biāo)準(zhǔn)化研究進(jìn)展，提示我們及時(shí)開展新技術(shù)研究，為我國建立流感疫苗檢測標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制技術(shù)儲備奠定基礎(chǔ)，同時(shí)也有利于督促我國流感疫苗生產(chǎn)和研發(fā)企業(yè)應(yīng)該及時(shí)開展相關(guān)的研究，為未來可能出現(xiàn)的毒株變化做好充分準(zhǔn)備。
（生物制品檢定所 供稿）
