XLMTM是一個(gè)X-染色體遺傳疾病，所以主要發(fā)生在男性，發(fā)病率為1/50，000。XLMTM因?yàn)橐粋€(gè)叫做MTM1的基因變異造成，這個(gè)基因表達(dá)一個(gè)叫做肌管蛋白的磷酸酶、如果功能缺失會(huì)導(dǎo)致肌肉細(xì)胞發(fā)生異常。MTM1是個(gè)高度保守、功能廣泛的磷酸酶，所以缺失后后果嚴(yán)重。當(dāng)然這個(gè)肌肉異常致死性也很高，50%患者兩歲前死亡、平均壽命29個(gè)月。這是一個(gè)嚴(yán)重罕見病，難以用傳統(tǒng)療法控制、是基因療法顯示價(jià)值的最近環(huán)境。

基因療法的思路非常簡(jiǎn)單，即如果你因?yàn)榛蜃儺惖昧四硞€(gè)疾病、給你一個(gè)功能正常的基因應(yīng)該可以恢復(fù)正常功能。隨著遞送技術(shù)的進(jìn)步和幾個(gè)基因療法的上市，這個(gè)技術(shù)似乎已經(jīng)進(jìn)入了收獲期。各大藥廠紛紛慷慨解囊收購(gòu)基因療法生物技術(shù)公司似乎也是對(duì)這個(gè)技術(shù)的高度承認(rèn)，Audentes就是去年安斯泰來以每股60美元、總值30億美元收購(gòu)的?，F(xiàn)在據(jù)估計(jì)有上千基因療法在臨床或接近臨床階段、十幾二十個(gè)產(chǎn)品接近上市。但本周的事件顯示這仍然是個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)的新技術(shù)領(lǐng)域，換個(gè)疾病、或者組織都會(huì)令本來就非常狹小的治療窗口瞬間消失。

遞送是個(gè)關(guān)鍵技術(shù)障礙，體現(xiàn)在幾個(gè)方面。一是遞送效率，即多少DNA能進(jìn)入細(xì)胞、編入基因組或形成自己穩(wěn)定的DNA結(jié)構(gòu)。對(duì)遞送效率的要求與疾病有關(guān)，有的蛋白只需要一點(diǎn)就能維持正常功能、有的可能需要較多。二是選擇性，即外源DNA是否會(huì)干擾關(guān)鍵基因的功能、如抑癌基因。三是免疫原性，這個(gè)療法使用的是AAV8載體、而有些患者可能因?yàn)轭愃撇《靖腥径忻庖咴?。也有些?xì)胞表達(dá)這個(gè)外源DNA后被認(rèn)為是殘次細(xì)胞引起免疫反應(yīng)。新冠的流行令人們切身體驗(yàn)到失控免疫反應(yīng)的嚴(yán)重性，AAV畢竟還是個(gè)病毒。雖然經(jīng)過多年探索現(xiàn)在已有幾個(gè)病毒載體比較可靠，但仍然治療窗口狹窄。另外很多療法根據(jù)體重給藥，年齡大、體重高的患者被迫使用高劑量藥物，進(jìn)一步損失安全窗口。James Wilson曾因?yàn)楦邉┝緼AV毒性問題從Solid董事會(huì)退出。

療效和安全性還不是全部，至少對(duì)于有一些標(biāo)準(zhǔn)療法的疾病持久性還是一個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)。如Valrox所遇到的情況，因?yàn)椴《据d體決定這類療法難以多次給藥、所以使用要非常小心。病毒載體的生產(chǎn)也是一個(gè)不容忽視的技術(shù)障礙，AT132的毒性也不排除是AAV生產(chǎn)帶來的雜質(zhì)造成。一個(gè)全新技術(shù)要全面進(jìn)入疾病治療真是要經(jīng)歷九九八十一難，哪個(gè)山頭沒拜到都可能出問題。我們這些旁觀者可能因?yàn)檫@個(gè)療法的簡(jiǎn)單思路而忽視了技術(shù)轉(zhuǎn)化的復(fù)雜性，為這些沒有導(dǎo)航仍在負(fù)重前行的開拓者加油吧。