結(jié)果顯示，治療6周后，與安慰劑相比，三聯(lián)療法將低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平降低了60.5%。三聯(lián)療法治療組全部患者LDL-C均下降，90%以上的患者LDL-C水平達(dá)到了指南推薦的目標(biāo)（<70 mg/dL）目標(biāo)、95%的患者LDL-C較基線水平下降≥50%。

此前，還沒(méi)有臨床研究將通過(guò)不同機(jī)制影響LDL-C水平的多種每日一次口服藥物進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用的調(diào)查，83%的降脂治療為他汀類(lèi)單藥治療。然而，即使在最高批準(zhǔn)劑量下，只有三分之一的患者在單獨(dú)使用阿托伐他汀時(shí)達(dá)到了<70 mg/dL的指導(dǎo)性LDL-C水平。

來(lái)自這項(xiàng)2期研究的結(jié)果表明，口服每日一次的聯(lián)合療法可以幫助更多的患者達(dá)到指南規(guī)定的LDL-C目標(biāo)：在第6周，三聯(lián)療法治療組中有90%以上的患者達(dá)到了LDL-C水平<70 mg/dL目標(biāo)、58%的患者達(dá)到了<55 mg/dL的目標(biāo)，而安慰劑組中沒(méi)有患者達(dá)到這2個(gè)治療目標(biāo)中的任何一個(gè)目標(biāo)。

Esperion首席開(kāi)發(fā)官Ashley Hall博士表示：“在美國(guó)，有近900萬(wàn)服用他汀類(lèi)藥物的患者沒(méi)有達(dá)到降低膽固醇的目標(biāo)，這表明需要額外的和聯(lián)合應(yīng)用的治療方案。我們對(duì)這項(xiàng)研究的結(jié)果感到鼓舞，并認(rèn)識(shí)到需要進(jìn)行更多的研究。全球有數(shù)千萬(wàn)的患者接受目前可用的降膽固醇藥物沒(méi)有達(dá)到治療目標(biāo)，這就是為什么我們需要繼續(xù)加速推進(jìn)研究工作。”

此次公布的是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照2期研究，旨在評(píng)估Nexletol（180mg）聯(lián)合依折麥布（10mg）和阿托伐他?。?0mg）在降低LDL-C方面相對(duì)于安慰劑的療效和安全性。該研究中，患者平均年齡61.2歲、平均基線LDL-C為154.8mg/dL，大多數(shù)為女性（63%）。研究中，在降脂藥物被洗脫（washout）之后，患者以2:1的比例隨機(jī)分配至三聯(lián)療法（n=43）或安慰劑（n=20），每日口服一次。主要終點(diǎn)是與安慰劑相比LDL-C相對(duì)基線的百分比變化。

結(jié)果顯示：治療6周后，三聯(lián)療法組LDL-C水平較基線的平均降低百分比（63.8%）顯著高于安慰劑組（-3.1%；差異：-60.5%[95%CI:-68.0%至-53.0%]；p＜0.001）。此外，與安慰劑組相比，三聯(lián)療法組非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDLC）、總膽固醇、載脂蛋白B、超敏C反應(yīng)蛋白也顯著降低（均p＜0.001）。三聯(lián)療法組90%的患者實(shí)現(xiàn)LDL-C＜70mg/dL、95%的患者LDL-C較基線水平下降≥50%，安慰劑組沒(méi)有患者達(dá)到任一目標(biāo)。安全性方面，大多數(shù)因治療引起的不良事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度。沒(méi)有患者出現(xiàn)臨床相關(guān)的轉(zhuǎn)氨酶或肌酸激酶水平升高。

研究結(jié)論：在高膽固醇血癥患者中，Nexletol、依折麥布、阿托伐他汀的聯(lián)合應(yīng)用顯著降低了LDL-C，使90%以上的患者達(dá)到了指南推薦的LDL-C目標(biāo)。

LDL-C是一種存在于人體內(nèi)的蠟狀脂肪樣物質(zhì)。升高的LDL-C會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈中LDL-C的堆積，并可能導(dǎo)致心血管事件，包括心臟病發(fā)作和中風(fēng)。盡管接受標(biāo)準(zhǔn)的護(hù)理治療，包括他汀類(lèi)藥物治療，有許多患者仍然不能達(dá)到指南推薦的LDL-C水平。

Nexletol和Nexlizet均為口服、每日一次的、非他汀類(lèi)、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）降低藥物，于2020年2月在美國(guó)獲得全球首批，2個(gè)藥物具有相同的適應(yīng)癥：作為飲食和最大耐受劑量他汀類(lèi)藥物的輔助療法，用于治療雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）成人患，以及需要進(jìn)一步降低“壞”膽固醇（LDL-C）水平的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）成人患者。

這2款藥物在降低LDL-C方面具有一種全新的作用機(jī)制。特別值得一提的是，Nexletol是近20年來(lái)獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的第一個(gè)口服、每日一次、非他汀類(lèi)、降膽固醇（LDL-C）藥物。Nexlizet則是獲監(jiān)管批準(zhǔn)的第一個(gè)非他汀類(lèi)、降膽固醇（LDL-C）復(fù)方藥物。用藥方面，2個(gè)藥物均推薦：每日口服一片、可與或不與食物同服。當(dāng)前，盡管接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療（包括他汀類(lèi)藥物），但仍有許多患者無(wú)法達(dá)到LDL-C目標(biāo)。這2款藥物的上市，將為因HeFH而存在升高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者、以及LDL-C水平升高的ASCVD患者提供一個(gè)重要的治療選擇。

Nexletol的活性藥物成分為bempedoic acid，這是一種首創(chuàng)（first-in-class）ATP檸檬酸裂解酶（ACL）抑制劑，通過(guò)降低膽固醇生物合成和上調(diào)LDL受體來(lái)降低LDL-C。Nexlizet的活性藥物成分則為bempedoic acid和ezetimibe（伊折麥布），通過(guò)抑制肝臟膽固醇合成和腸道吸收的互補(bǔ)機(jī)制來(lái)降低LDL-C。

bempedoic acid是一種人工合成的二羧酸衍生物，該藥是一種前體藥物，需要極長(zhǎng)鏈乙酰輔酶A合成酶1（ACSVL1）的激活。研究表明，骨骼肌中缺乏ACSVL1。因此，bempedoic acid在骨骼肌中不會(huì)被激活，可避免他汀類(lèi)藥物相關(guān)的肌肉毒性。

Nexletol和Nexlizet對(duì)心血管疾病發(fā)病率和死亡率的影響尚未確定。目前，Esperion公司正在開(kāi)展全球心血管結(jié)局研究CLEAR Outcomes，預(yù)計(jì)將在2022年獲得心血管風(fēng)險(xiǎn)降低數(shù)據(jù)。