2025年7月，中檢院（國家嚙齒類實驗動物資源庫）在學(xué)術(shù)期刊《Emerging Microbes & Infections》發(fā)表題為“A Novel Immunocompetent Transgenic Mouse Model of DHF Reveals Syk-mediated Th2-Polarized Cytokine Storm as A Key Driver Of Vascular Leakage”的研究論文。該研究自主建立了免疫功能正常、表達(dá)人源hTim4分子的登革病毒（DENV）易感基因修飾小鼠（簡稱hTim4小鼠），并初步揭示了DENV-2感染引發(fā)登革出血熱（DHF）的分子機(jī)制。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，全球每年登革病毒感染病例達(dá)3.9億例，其中約1.3億感染者出現(xiàn)發(fā)熱、出血等臨床癥狀，區(qū)域性流行態(tài)勢持續(xù)升級。因其疫情擴(kuò)散速度和重癥率攀升，WHO與《Nature》雜志曾同步發(fā)布預(yù)警，將DENV列為可能具備引發(fā)大流行的潛在重要病原體。由于缺乏合適的感染/疾病動物模型，DHF的致病機(jī)制研究以及疫苗研發(fā)均存在困難。

本研究克服hTim4表達(dá)致死難題，優(yōu)化篩選出能穩(wěn)定遺傳的基因修飾小鼠種系。研究結(jié)果表明，hTim4小鼠對DENV易感，人工感染50 PFU的DENV-2后，其病毒血癥可維持至感染后第9天，病毒載量峰值≥ 10^6.5 copies/mL。感染動物的臨床癥狀表現(xiàn)為弓背、流淚、行動遲緩、麻痹、震顫等，病理表現(xiàn)與臨床登革腦炎癥狀類似；除神經(jīng)系統(tǒng)癥狀外，還表現(xiàn)出較典型的DHF癥狀，心、肺、肝、脾和腸等器官呈系統(tǒng)性出血，免疫組織化學(xué)和免疫熒光實驗證明出血系毛細(xì)血管滲漏所致。隨著DHF的進(jìn)展，hTim4小鼠后期毛細(xì)血管灌注壓降低（< 90 mmHg），血小板PLT下降，血清細(xì)胞因子檢測發(fā)現(xiàn)呈Th2偏好，與臨床登革熱患者血清細(xì)胞因子偏好一致。通過對腸道組織的單細(xì)胞及空間轉(zhuǎn)錄組測序，首次揭示Syk蛋白介導(dǎo)了Th2極化，推測Syk介導(dǎo)的細(xì)胞因子風(fēng)暴是血管滲漏導(dǎo)致多器官出血、誘發(fā)DHF的核心致病機(jī)制，有望建立圍繞Syk靶點的DHF新型治療策略。

與常見AG129基因敲除小鼠模型不同，hTim4小鼠免疫系統(tǒng)正常、能誘導(dǎo)產(chǎn)生中和抗體，故該模型有望為我國登革疫苗的研發(fā)提供一種新型體內(nèi)效力評價工具。

該研究項目獲得國家重點研發(fā)計劃的立項支持。

（王譽(yù)雅  魏杰）