今天，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的治療是一種嚴(yán)重的脂肪肝疾病，主要包括生活方式的改變 - 特別是節(jié)食和減肥。沒有批準(zhǔn)的藥物可以直接治療它，盡管許多藥物正在開發(fā)中。
"其中一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)是多種不同的途徑在起作用，"Erin Quirk博士，醫(yī)學(xué)博士，總裁，首席營(yíng)銷官兼研發(fā)主管燕鷗制藥"告訴BioSpace。炎癥，纖維化產(chǎn)生和患者的代謝狀態(tài)，如胰島素抵抗和肝外組織之間的異常信號(hào)傳導(dǎo)，都是因素。"你不能瞄準(zhǔn)一個(gè)元素并產(chǎn)生重大影響。我們認(rèn)為，需要多種方法才能推動(dòng)局面。
Terns正在開發(fā)一系列單藥和互補(bǔ)小分子療法，以應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)。TERN-501是最新進(jìn)入臨床開發(fā)的。它是一種甲狀腺激素受體β（THR-β）激動(dòng)劑，似乎顯著增加性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）的水平，SHBG是THR-β參與的重要藥效學(xué)標(biāo)志物，與NASH組織學(xué)功效有關(guān)。
TERN-501在NASH治療中可能很重要，因?yàn)門HR-β激動(dòng)劑可以逆轉(zhuǎn)脂肪變性 - 肝臟中多余脂肪的積累。"通過靶向在肝臟中表達(dá)的甲狀腺激素受體的β ISA亞型，TERN-501通過在線粒體氧化的上調(diào)來(lái)局部激活脂肪代謝，以去除肝臟中的脂肪。THR-β激動(dòng)劑也可能淡化肝臟炎癥，"Quirk說(shuō)。
在嚙齒動(dòng)物模型中，低劑量的TERN-501完全解決了脂肪變性，并降低了血清脂質(zhì)，肝臟炎癥和纖維化。
早期看到的這些改進(jìn)現(xiàn)在顯示出在人類身上復(fù)制的跡象。最近完成的結(jié)果I期臨床試驗(yàn)顯示TERN-501對(duì)SHBG有顯著的劑量依賴性作用。在10毫克劑量下，TERN-501導(dǎo)致第15天SHBG水平與基線平均變化166%。同一項(xiàng)研究顯示，低密度脂蛋白膽固醇水平平均下降21%，6毫克劑量組的低密度脂蛋白膽固醇最大降低28%，而安慰劑組則降低8%。同時(shí)，甘油三酯的平均水平下降了36%，載脂蛋白-B在10毫克劑量下從基線下降了28%。
此外，Quirk補(bǔ)充說(shuō)，"迄今為止，TERN-501的安全性與安慰劑相似"，在不良事件或安全實(shí)驗(yàn)室中沒有臨床上有意義的差異。該藥物對(duì)THR-β具有高度選擇性。公司文獻(xiàn)指出，TERN-501"對(duì)THR-β的選擇性比對(duì)無(wú)細(xì)胞測(cè)定中THR-α活化的選擇性高23倍"，從而最大限度地降低了心臟毒性和其他副作用的風(fēng)險(xiǎn)。
支持每日一次給藥，結(jié)果表明TERN-501最終可以與其他小分子NASH療法共同配制，簡(jiǎn)化每日藥物治療方案。去年夏天，該藥物獲得了美國(guó)食品和藥物管理局（U.S. Food & Drug Administration）對(duì)NASH的快速通道認(rèn)證。
由于Terns計(jì)劃采用多因素方法進(jìn)行NASH治療，因此I期研究包括一種藥物 - 藥物相互作用元素，其中TERN-501與TERN-101共同給藥。"TERN-501可能解決肝臟脂肪，而TERN-101是一種法尼醇X受體（FXR）激動(dòng)劑，可以減少肝臟疤痕和炎癥，"Quirk指出。這部分研究的結(jié)果表明，與這兩種化合物的藥物間相互作用的可能性很低，這表明它們可能用作聯(lián)合療法。
在另一項(xiàng)研究中，對(duì)照的，12周，100人的IIa期電梯試驗(yàn)表明TERN-101開始反向纖維蛋白炎并且還具有良好的耐受性。在該研究中，均值校正T1（cT1） - 肝臟炎癥和纖維化的標(biāo)志物 - 值顯示，與安慰劑治療的患者相比，接受TERN-101治療的患者比例高于基線至少80毫秒。這些減少表明用TERN-101治療后纖維炎癥的顯著改善。這是第一項(xiàng)FXR激動(dòng)劑試驗(yàn)，證明由于不良事件而停藥為零。
TERN-501和TERN-101的II期聯(lián)合試驗(yàn)預(yù)計(jì)將于2022年上半年開始。該公司計(jì)劃單獨(dú)或組合研究這兩種藥物中的每一種。
"這是一項(xiàng)可能很重要的研究，"Quirk說(shuō)。"這將是Terns將評(píng)估的第一個(gè)藥物組合，并且可能是THR-β和FXR激動(dòng)劑首次共同施用于NASH患者。我們希望減少肝臟脂肪和纖維蛋白炎癥，因此，如果我們能夠證明一種方案對(duì)cT1和MRI-PDFF有很大的影響，我們可能有機(jī)會(huì)看到肝臟活檢和患者臨床結(jié)果的改善。
如果出現(xiàn)這樣的結(jié)果，這將是治療進(jìn)展的重要里程碑，特別是對(duì)Terns而言。Quirk觀察到，"很少有任何藥物或組合的例子，其中高比例的患者達(dá)到了這些終點(diǎn) - NASH的解決和纖維化的改善。
