抗生素耐藥性是當(dāng)前全球衛(wèi)生、食品安全和發(fā)展的最大威脅之一，它會(huì)影響到每個(gè)人，而且越來越多的病菌感染（如肺炎、結(jié)核病和沙門氏菌病）變得更難治療，其原因就在于許多抗生素的有效性都出現(xiàn)了大幅下降，面對(duì)不斷出現(xiàn)的“超級(jí)細(xì)菌”，已有抗生素更是束手無策。

近日，普林斯頓大學(xué)的一個(gè)研究小組在《Cell》雜志上發(fā)表報(bào)告稱，他們發(fā)現(xiàn)了一種具有雙機(jī)制的抗生素SCH-79797，如一支 “帶毒的箭” 刺穿細(xì)菌的細(xì)胞壁，靶向破壞細(xì)胞內(nèi)的葉酸，且?guī)缀醪粫?huì)產(chǎn)生耐藥性。

論文通訊作者、普林斯頓大學(xué)的生物學(xué)教授Zemer Gitai表示，“SCH-79797 是第一種可靶向革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性菌而不產(chǎn)生耐藥性的抗生素。作為科學(xué)家，我們最興奮的是我們發(fā)現(xiàn)了這種抗生素的工作原理，它通過一個(gè)分子內(nèi)的兩種不同機(jī)制進(jìn)行攻擊。我們希望這是可以推廣開來，將來會(huì)帶來更好的抗生素和新型抗生素?！?/p>

沒有參與這項(xiàng)研究的斯坦福大學(xué)生物工程、微生物學(xué)和免疫學(xué)教授KC Huang表示，這種毒箭模式可能會(huì)給抗生素的研發(fā)帶來一場(chǎng)革命。“值得強(qiáng)調(diào)的是，抗生素的研究已經(jīng)停滯了幾十年，”Huang說，“很少有哪個(gè)科學(xué)領(lǐng)域研究得如此透徹，卻又如此需要注入新能量?！?/p>

研究人員James Martin博士說道，“對(duì)于抗生素研究人員來說，這就像是發(fā)現(xiàn)了將鉛轉(zhuǎn)化為黃金的配方，或者騎上了獨(dú)角獸，這是每個(gè)人都想要的東西，但沒有人真的相信它的存在?！?/p>

抗生素研究的圣杯

抗生素是用于預(yù)防和治療細(xì)菌感染的藥物，抗生素產(chǎn)生殺菌作用主要有4種機(jī)制，即：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成、與細(xì)胞膜相互作用、干擾蛋白質(zhì)的合成以及抑制核酸的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。

但是抗生素的使用也會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌迅速進(jìn)化產(chǎn)生耐藥性。這也是抗生素最大的弱點(diǎn)，即會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌迅速進(jìn)化來抵抗它們。

一般說來，細(xì)菌有兩種類型，革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌，兩者關(guān)鍵的區(qū)別在于革蘭氏陰性細(xì)菌被外層包裹著，大部分抗生素都被它屏蔽了，而近30年來，沒有一款新的革蘭氏陰性菌藥物上市

金黃色葡萄球菌

SCH-79797是一種PAR-1抑制劑，2000年左右被研發(fā)用于抗凝血治療，后來由于療效不佳而退市。2018年，Gupta等人在研究它的抗凝血活性時(shí)發(fā)現(xiàn)其能促進(jìn)中性粒細(xì)胞對(duì)抗細(xì)菌，或者可以直接作為抗生素。

而這些普林斯頓大學(xué)的研究小組領(lǐng)導(dǎo)者Gitai決定對(duì)SCH-79797作為抗生素的可能性及機(jī)制進(jìn)行探究。

結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，即使這次細(xì)菌付出極大的努力，它們也無法對(duì)這種化合物產(chǎn)生任何抵抗。也就是說，作為一種抗生素，SCH-79797似乎是 “不可抗拒”的。

傳統(tǒng)的抗生素研究，包括許多新找到的可以殺死細(xì)菌的潛在分子，往往在細(xì)菌繁殖數(shù)代后就會(huì)對(duì)其產(chǎn)生抗藥性。但由于SCH-79797是不可抗拒的，因此研究人員沒有任何可以反向?qū)Ρ鹊臇|西，來尋找抗藥性產(chǎn)生的證據(jù)，以及揭示抗藥性產(chǎn)生的確切機(jī)制。

Gitai說：“這是一個(gè)真正的技術(shù)壯舉，從使用的角度來說，沒有阻力是一個(gè)優(yōu)勢(shì)，但從科學(xué)的角度來說，這是一個(gè)挑戰(zhàn)?！?/span>

研究團(tuán)隊(duì)面臨著兩個(gè)巨大的挑戰(zhàn)：一是因?yàn)槿魏螙|西都無法抵抗SCH-79797，所以需要證明不會(huì)出現(xiàn)耐藥性，二是弄清楚這種強(qiáng)大的抗生素是如何工作的。

為了證明SCH-79797不會(huì)產(chǎn)生耐藥性，Martin等人嘗試了無數(shù)種不同的測(cè)定和方法，沒有一種方法揭示出細(xì)菌對(duì)SCH化合物的耐藥性。最后，研究人員嘗試了一種蠻力測(cè)試：在25天的時(shí)間里“連續(xù)傳代”實(shí)驗(yàn)，這意味著研究人員一次又一次地將細(xì)菌暴露于這種藥物中。

由于細(xì)菌每代大約需要20分鐘的時(shí)間，所以細(xì)菌有數(shù)百萬的機(jī)會(huì)進(jìn)化出抗藥性，但實(shí)驗(yàn)的最終結(jié)果，仍是細(xì)菌沒有產(chǎn)生耐藥性。

Gitai和Martin

此外，為了對(duì)比，研究小組還對(duì)其他抗生素 (新霉素、甲氧芐氨嘧啶、乳鏈菌肽和慶大霉素) 進(jìn)行了連續(xù)傳代，結(jié)果都顯示細(xì)菌迅速對(duì)這些抗生素產(chǎn)生了耐藥性。研究人員還嘗試用SCH-79797來對(duì)付已知的耐藥性細(xì)菌，包括淋病奈瑟氏菌（Neisseria gonorrhoeae），該菌在疾病控制和預(yù)防中心發(fā)布的緊急威脅排名中名列前五。

Gitai說道，“淋病在多藥耐藥性方面構(gòu)成了巨大的問題，我們已經(jīng)沒有治療淋病的藥物了。而這次我們的實(shí)驗(yàn)表明SCH-79797仍然殺死了該菌株，我們對(duì)此感到非常興奮?！?/p>

帶毒的箭頭

此外，研究人員花了數(shù)年時(shí)間，嘗試使用多種方法來確定這種全新的抗生素是如何殺死細(xì)菌的，使用方法從從發(fā)現(xiàn)青霉素以來的經(jīng)典技術(shù)一直到最先進(jìn)的技術(shù)。

Martin稱其為 “除了廚房水槽之外的所有東西” 的方法，它最終揭示了SCH-79797抗菌的原理，是基于使用兩種不同的機(jī)制，就像一個(gè)涂了毒藥的箭頭。

箭頭對(duì)準(zhǔn)外膜，甚至刺穿革蘭氏陰性細(xì)菌的厚盔甲，而毒素則分解了葉酸，而葉酸則是RNA和DNA的基本組成部分。研究人員驚奇地發(fā)現(xiàn)，這兩種機(jī)制是協(xié)同運(yùn)作的。

Bratton說:“如果你把這兩部分（市面上有一些藥物可以攻擊這兩種途徑中的任何一種）只倒入同一個(gè)容器中，就不會(huì)像我們的分子那樣有效地殺死它們?！?/p>

但這也產(chǎn)生了一個(gè)問題：原始的SCH-79797分子殺死人體細(xì)胞的能力和殺死細(xì)菌細(xì)胞的水平大致相當(dāng)，這意味著作為一種藥物，它有先殺死患者才殺死感染的危險(xiǎn)。

為了解決這一BUG，研究人員又開發(fā)了衍生產(chǎn)品Irresistin-16，修復(fù)了該問題。Irresistin-16對(duì)細(xì)菌的殺傷效力是人類細(xì)胞的近1000倍，是一種很有前途的抗生素。作為最后的確認(rèn)，研究人員證明他們可以使用Irresistin-16來治療感染了淋病奈瑟氏球的小鼠。

這種全新機(jī)制的潛在抗生素藥物，其殺菌效力和幾乎不產(chǎn)生耐藥性的性質(zhì)，或?qū)⒅敢粋€(gè)全新的抗生素藥物研發(fā)方向。

KC Huang表示，帶毒的箭頭，即兩種攻擊細(xì)菌的機(jī)制之間的協(xié)同作用，可以提供確切的信息，這種化合物本身已經(jīng)很有用了，不僅如此，人們還可以受此啟發(fā)開始設(shè)計(jì)更多新的化合物。這就是這項(xiàng)工作如此令人興奮的原因。

“這樣的研究表明，我們可以回過頭來，重新審視我們認(rèn)為在開發(fā)新抗生素時(shí)存在的局限?！?/p>