1997年開始，全球首個EGFR抑制劑啟動臨床試驗(yàn)，20多年來，在肺癌靶向化療方面，1. EGFR、ALK、 ROS1等靶向療法不斷涌現(xiàn)，這給不同精細(xì)化分層的非小細(xì)胞肺癌患者帶來獲益；2. RET、 c-MET等為代表新的靶向化療方案也在不斷涌現(xiàn)，這也正在不斷提高特定肺癌患者生存；3. 新一代靶向化療方案也同時在改善耐藥突變患者的生存質(zhì)量；4. 新的靶向基因突變的鑒定決定未來靶向化療突破基礎(chǔ)。
DOI: https://doi.org/10.1038/nature25183
一．奧希替尼：一個冉冉升起的非小細(xì)胞肺癌全壘打王
2015年11月13日，首個EGFR T790M突變靶向化療方案泰瑞沙 (奧希替尼) 在美國獲批上市，新一代靶向化療方案在改善耐藥突變患者的生存質(zhì)量，這是一個里程碑進(jìn)展！
泰瑞沙已經(jīng)躍升為IV期EGFR/ EGFR T790M突變患者標(biāo)準(zhǔn)療法
1. 2015年11月13日，泰瑞沙 (奧希替尼) 全球首次批準(zhǔn)，適應(yīng)癥EGFR T790M突變非小細(xì)胞肺癌患者，目前已在全球46個國家獲批；
2. 2018年04月18日，泰瑞沙 (奧希替尼) 收獲一個一線療法，適應(yīng)癥EGFR exon 19 del/ exon 21 L858R突變非小細(xì)胞肺癌患者，EGFR exon 19 del/ exon 21 L858R突變是非小細(xì)胞肺癌患者中最為常見的兩種突變，目前已在全球20個國家獲批；
至此，奧希替尼已經(jīng)將成功覆蓋大部分晚期EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者，成為IV期EGFR/ EGFR T790M突變患者標(biāo)準(zhǔn)療法。EGFR exon 20 ins患者仍在突破，但并無太大希望。
泰瑞沙是首個能夠給早期EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者帶來臨床獲益的靶向療法
早期肺癌 (I/ II/ III期) 一定是奧希替尼下一階段重要的開發(fā)方向，這也是決定奧希替尼市場價值的關(guān)鍵。
2020年ASCO會議上，奧希替尼公布一項(xiàng)重大突破，備受關(guān)注ADAURA (NCT02511106) 數(shù)據(jù)顯示奧希替尼 vs. 安慰劑可明顯延長II/ IIIa期非小細(xì)胞肺癌患者無疾病生存期，2年DFS 90% vs. 34%，HR 0.17。
ADAURA 試驗(yàn)方案：
AstraZeneca, ASCO 2020
ADAURA明顯延長II/ IIIa期患者患者無疾病生存期
AstraZeneca, ASCO 2020
ADAURA明顯延長Ib/ II/ IIIa期患者患者無疾病生存期
AstraZeneca, ASCO 2020
泰瑞沙正在成長為非小細(xì)胞肺癌全壘打王
ADAURA的成功是一個重要的突破，奧希替尼成為首個能夠給早期肺癌患者帶來臨床獲益的EGFR靶向療法！ADAURA將明顯拓展奧希替尼的臨床獲益人群，奧希替尼華麗升級之路越走越順。未來，奧希替尼值得關(guān)注的方向：
1. IV期EGFR/ EGFR T790M突變患者，奧希替尼正在拓展聯(lián)合療法，繼續(xù)拓展患者臨床獲益；
2. I/ II/ III期非小細(xì)胞肺癌患者輔助/ 新輔助治療，奧希替尼正在拓展獲益人群，ADAURA, NeoADAURA, LAURA是非常值得關(guān)注的3項(xiàng)臨床試驗(yàn)。
AstraZeneca，https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/Investor_Relations/events/20200601%20VBO1%20DF,%20CM%20-%20IR%20Craig.pdf
二．非小細(xì)胞肺癌分層細(xì)化：c-MET驅(qū)動基因突變患者精準(zhǔn)治療
1980s中期，mesenchymal epithelial transition factor receptor (MET, c-Met) 首次發(fā)現(xiàn)，1990s發(fā)現(xiàn)c-Met突變與肺癌的關(guān)聯(lián)，并在后續(xù)逐步闡明c-Met基因重排、擴(kuò)增、突變以及上調(diào)表達(dá)與肺癌患者臨床獲益關(guān)聯(lián)。一般的，HGF/c- MET信號通路異常的3種常見形式：1. c-MET重排(rearrangement)、激活突變(mutation)和基因擴(kuò)增 (amplification)；2. c-MET蛋白的上調(diào)表達(dá)(overexpression)；3. 配體依賴的c-MET蛋白持續(xù)激活；數(shù)據(jù)顯示，c- MET擴(kuò)增與EGFR抑制劑耐藥緊密關(guān)聯(lián)，約3%非小細(xì)胞肺癌患者存在14外顯子的跳躍突變，約2%存在基因擴(kuò)增。
2020年03月25日，全球首個c-Met 選擇性抑制劑Tepmetko® (Tepotinib)在日本率先獲批上市，首個獲批適應(yīng)癥為MET 14外顯子的跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌。2020年ASCO同樣更新了Tepotinib數(shù)據(jù) (#9556)，但不是本文重點(diǎn)，感興趣患者可以詳細(xì)查看官方資料。
Sym015在MET amp/exon 14 del非小細(xì)胞肺癌患者具有良好響應(yīng)：ORR 25%
Symphogen, ASCO 2020
Sym015-01臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
Symphogen, ASCO 2020
Sym015具有良好臨床響應(yīng)，20例患者，5例 (25%) 響應(yīng)
Symphogen, ASCO 2020
Sym015是由兩款靶向MET不同表位的人源化IgG1單克隆抗體，即Hu9006, Hu9338，組成。Sym015一定程度上能夠避免脫靶以及獲得性耐藥，藥物能夠進(jìn)一步提高患者臨床獲益。Sym015是除Tepotinib外值得關(guān)注的一款MET靶向療法。
三．非小細(xì)胞肺癌分層細(xì)化：HER2驅(qū)動基因突變患者迎來突破性療法
2020年05月18日，DESTINY-Lung01數(shù)據(jù)顯示trastuzumab deruxtecan能夠給晚期轉(zhuǎn)移鉑化療后進(jìn)展HER2突變非小細(xì)胞肺癌患者帶來明顯臨床獲益，F(xiàn)DA授予其突破性療法認(rèn)定。
trastuzumab deruxtecan：乳腺癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌創(chuàng)新選擇
2019年12月20日，trastuzumab deruxtecan獲批用于HER2陽性乳腺癌患者3線治療，這是trastuzumab deruxtecan全球首批，藥物的重磅之路正式開啟，創(chuàng)新突破仍未停滯！
Daiichi
Sankyo，https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005476/ASCO%202020_E_F%20.pdf
突破性療法：trastuzumab deruxtecan可給HER2突變非小細(xì)胞肺癌患者帶來優(yōu)異臨床響應(yīng)
Daiichi
Sankyo，https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005476/ASCO%202020_E_F%20.pdf
trastuzumab deruxtecan：超級重磅炸彈開始起飛
trastuzumab deruxtecan預(yù)計(jì)將會是首個獲批用于HER2突變非小細(xì)胞肺癌患者的靶向療法，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肺鱗癌和肺腺癌患者HER2/3異?；颊弑壤?-4%。
四．肺癌耐藥突變患者：amivantamab在奧希替尼耐藥患者中表現(xiàn)良好早期響應(yīng)
amivantamab (EGFRxcMET DuoBody®) 是Genmab原研開發(fā)的一款EGFR/ c-Met雙特異性抗體，amivantamab 對于EGFR突變患者是一個值得關(guān)注的藥物。
2020年ASCO會議上，amivantamab更新EGFR exon20 int突變患者早期響應(yīng)數(shù)據(jù)，50例患者中，39例可評估，14例PR，客觀緩解率36%。
