這篇文章發(fā)表在《英國藥理學(xué)雜志》（BJP）上。文章指出，PARP抑制劑可以有效降低白介素6（IL-6）、白介素1（IL-1）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，并減輕隨后的肺纖維化，這與早期的動物實驗和臨床研究結(jié)果一致。研究還顯示，PARP抑制劑還可以抵消SARS-CoV-2誘導(dǎo)和炎癥誘導(dǎo)的細胞死亡，在動物模型中，其對急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、哮喘和呼吸機誘發(fā)的肺損傷有改善作用。

我們知道，SARS-CoV-2感染患者常常發(fā)生免疫系統(tǒng)過度激活，免疫細胞持續(xù)過表達大量的促炎癥細胞因子包括IFN、IL、趨化因子和TNF等，引發(fā)了患者體內(nèi)組織器官的功能衰竭，最終導(dǎo)致死亡。該研究的發(fā)現(xiàn)，為PARP抑制劑用于減輕新冠肺炎患者發(fā)生細胞因子風(fēng)暴的風(fēng)險提供了依據(jù)。

根據(jù)以往的研究，病毒性肺炎患者治愈后，肺組織在炎癥反應(yīng)后的修復(fù)過程中，會出現(xiàn)肺纖維化的改變。針對COVID-19危重癥患者的臨床病理分析也顯示，在COVID-19危重癥患者中可觀察到肺間質(zhì)大量纖維化，這可能會導(dǎo)致危重癥患者出現(xiàn)嚴重呼吸衰竭。而本文提出的PARP抑制劑對于減輕肺纖維化的作用，與此前發(fā)表在Drug Discovery Today期刊上的一項研究一致。這篇講述‘PARP’ing fibrosis的文章指出了聚ADP核糖聚合酶（PARP）在如肺、心臟、肝臟、腎臟等主要器官纖維化中的作用，作者認為PARP抑制劑在對抗器官纖維化方面有一定的治療潛力。

鑒于PARP抑制作用會降低人體IL-6的表達，該研究的作者提出PARP抑制劑還可以增強抗IL-6抗體（tocilizumab，siltuximab）或抗IL-6受體抗體（sarilumab）的治療效果。另外，研究人員列舉了許多證據(jù)，提出PARP抑制劑可能會增強anakinra、adalimumab、canakinumab的療效。文章指出，PARP抑制劑有希望使COVID-19患者受益，有必要進行這些藥物（聯(lián)合療法）的臨床試驗。

實際上，此前已有研究提出，可將PARP抑制劑用于治療COVID-19的研究。

今年3月，清華大學(xué)曾堅陽課題組和江蘇省疾控中心朱鳳才課題組等合作團隊在生物預(yù)印本網(wǎng)站bioRxiv上發(fā)表了研究論文，研究人員開發(fā)了一個數(shù)據(jù)驅(qū)動的藥物重新定位框架，利用過去的SARS-CoV和MERS-CoV數(shù)據(jù)進行回顧性研究，尋找到了一款有潛力抗SARS-CoV-2的藥物CVL218。

公開資料顯示，CVL218是中科院上海藥物研究所開發(fā)的一款多聚ADP核糖聚合酶1（PARP1）抑制劑。根據(jù)中科院上海藥物研究所公開信息，研究人員采用類天然優(yōu)勢結(jié)構(gòu)進行藥物設(shè)計并開展系列結(jié)構(gòu)優(yōu)化，最終獲得這款全新的PARP抑制劑鹽酸美呋哌瑞（mefuparib hydrochloride）。目前CVL218用于腫瘤治療的研究已在臨床1/2期試驗階段。

自新冠疫情爆發(fā)以來，研究者也針對該藥物開展了與SARS-CoV-2相關(guān)的系列研究。體外結(jié)果顯示，CVL218對SARS-CoV-2復(fù)制能表現(xiàn)出有效的抑制活性，且沒有明顯的細胞病變效應(yīng)。此外，CVL218能夠抑制CpG誘導(dǎo)的IL-6在外周血單核細胞的產(chǎn)生，這表明它可能具有與由SARS-CoV-2感染引起的預(yù)防免疫病理學(xué)高度相關(guān)的抗炎作用。

在大鼠和猴子中進一步的藥代動力學(xué)和毒物代謝動力學(xué)評估表明，肺中CVL218的濃度很高，并且沒有明顯的毒性跡象。這提示，該候選藥在治療SARS-CoV-2引起的肺炎方面具有一定潛力。分子對接模擬結(jié)果則提示，CVL218可能與SARS-CoV-2的核衣殼（N）蛋白的N末端結(jié)構(gòu)域結(jié)合，這一定程度可以解釋該候選藥的抗病毒作用機制。

研究人員基于本研究中的數(shù)據(jù)和以往文獻報道的證據(jù)，提出了幾種可能的機制來解釋PARP1抑制劑對SARS-CoV-2的抗病毒活性。文章認為，由數(shù)據(jù)驅(qū)動型藥物重新定位框架發(fā)現(xiàn)的PARP1抑制劑CVL218，有望作為治療COVID-19的潛在藥物。

據(jù)悉，目前CVL218正在由甫康健康科技（Convalife）進行全球開發(fā)。甫康健康科技是一家處于臨床階段的新藥研發(fā)公司，致力于面向全球開發(fā)抗腫瘤與抗衰老疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新藥。據(jù)悉，該公司計劃在美國開展這款藥物的臨床研究，擬用于治療感染COVID-19的實體瘤患者。目前，該公司已獲得美國FDA關(guān)于Pre-IND會議的積極書面回應(yīng)。

值得注意的是，國際醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》雜志5月底在線發(fā)表的一篇文章，分析了COVID-19對癌癥患者的臨床影響。文章指出，患有癌癥的COVID-19患者30天全因死亡率很高，且與癌癥患者特有的危險因素呈顯著正相關(guān)。目前，全球尚未有針對這類特殊患者的臨床治療藥物。

在全球已獲批上市的幾款PARP抑制劑中，主要適應(yīng)癥有乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等。同時，PARP抑制劑還有望擴展至其他癌種。若PARP抑制劑能讓COVID-19患者受益，那么對于患有癌癥的COVID-19患者而言將是更大的福音。

隨著對新冠病毒和COVID-19的研究日漸深入，全球正在開展更多研究，希望為COVID-19預(yù)防和治療提供幫助。我們期待甫康健康科技的這項研究順利開展，也期待在科研界、生物醫(yī)藥界等各方的通力合作下，早日開發(fā)出有效的COVID-19治療藥物，早日戰(zhàn)勝SARS-CoV-2。