在該試驗中，Opdivo聯(lián)合化療與單獨化療相比，在所有隨機患者中均顯示出更高的總生存期（OS），這是一個次要終點，經過分層測試（危險比[HR] 0.74，95%可信區(qū)間[CI]：0.61至0.90，P=0.0021），以及在腫瘤PD-L1（≥1%），主要終點（HR 0.54，95%CI： 0.41 至 0.71，P<0.0001）。1,2在所有隨機患者中，Opdivo聯(lián)合化療的中位OS（mOS）為13.2個月（95%CI：11.1至15.7），而單獨化療為10.7個月（95%CI：9.4至11.9）。1在腫瘤表達PD-L1（≥1%）的患者中，Opdivo聯(lián)合化療的mOS為15.4個月（95%CI：11.9至19.5），而單獨化療為9.1個月（95%CI：7.7至10）。1所有隨機患者的中位無進展生存期（PFS）是經過分層測試的次要終點，Opdivo聯(lián)合化療的中位無進展生存期（95% CI：5.6至7.0）和單獨化療5.6個月（95% CI：4.3至5.9）（HR = 0.81;95% CI：0.67至0.99，P =不顯著）。根據預先指定的分析，PFS未達到統(tǒng)計學意義。1腫瘤表達PD-L1（≥1%）（共主要終點）的患者的中位PFS為Opdivo聯(lián)合化療6.9個月（95%CI：5.7至8.3），單獨化療4.4個月（95%CI：2.9至5.8）（HR 0.65;95%CI：0.49至0.86，P=0.0023）。1

與化療相比，Opdivo plus Yervoy還改善了全隨機化療患者的OS，這是一個次要終點，經過分層測試（HR 0.78，95% CI：0.65至0.95，P = 0.0110）和腫瘤表達PD-L1的患者（≥1%），主要終點（HR 0.64，95%CI：0.49至0.84，P = 0.0010）。1,2所有隨機患者均為 Opdivo 加 Yervoy 的 mOS 為 12.8 個月（95% CI：11.3 至 15.5），而在所有隨機患者中，單獨化療的時間為 10.7 個月（95% CI：9.4 至 11.9），對于腫瘤表達 PD-L1 （≥1%）的患者，單獨化療為 9.1 個月（95% CI：7.7 至 10）。1腫瘤表達PD-L1（≥1%）（共主要終點）的患者的中位PFS為Opdivo加Yervoy為4.0個月（95%CI：2.4至4.9），單獨化療為4.4個月（95%CI：2.9至5.8）（HR 1.02;95%CI：0.78至1.34，P=不顯著）。根據預先指定的分析，PFS未達到統(tǒng)計學意義。1,2PD-L1（≥1%）人群中PFS的中位數(shù)沒有統(tǒng)計學意義，因此沒有在所有來者人群中進行分層測試。

Opdivo單獨和Opdivo加Yervoy與以下警告和預防措施有關：嚴重和致命的免疫介導不良反應，包括肺炎，結腸炎，肝炎和肝毒性，內分泌疾病，腎炎和腎功能不全，皮膚病不良反應，其他免疫介導的不良反應;輸液相關反應;異基因造血干細胞移植（HSCT）的并發(fā)癥;胚胎 - 胎兒毒性;當將 Opdivo 添加到沙利度胺類似物和地塞米松中時，多發(fā)性骨髓瘤患者的死亡率增加，這在對照臨床試驗之外不推薦使用。1 請參閱下面的“重要安全信息”部分。

“今天為許多晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌患者和腫瘤學家?guī)砹丝上驳南ⅲ?rdquo;Jaffer A. Ajani博士，CheckMate -648共同第一作者和首席美國研究員，德克薩斯大學MD安德森癌癥中心胃腸道內科腫瘤學教授說。“不可切除的晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌是一種具有挑戰(zhàn)性的疾病，需要額外的治療方案，以延長一線治療的生存期。3,4在CheckMate-648試驗中，兩種基于nivolumab的組合與單獨化療相比顯示出生存益處，無論PD-L1狀態(tài)如何，都能提供新的治療選擇。1

該申請在FDA的實時腫瘤學審查（RTOR）試點計劃下進行了審查，該計劃旨在確保患者盡早獲得安全有效的治療。5

“在百時美施貴寶公司，我們認識到許多面臨上消化道癌（包括晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌）的患者的需求，我們專注于我們的目標，即提出新的治療方案，無論PD-L1狀態(tài)和組織學如何，都具有經過驗證的生存益處，”高級副總裁兼總經理Adam Lenkowsky說。 美國，心血管，免疫學，腫瘤學，百時美施貴寶。6“今天的批準同時帶來了兩種基于一線免疫療法的治療方案，Opdivo與化療和Opdivo plus Yervoy聯(lián)合作為第一個雙重免疫治療選擇，用于新診斷的不可切除的晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌患者，進一步建立在基于Opdivo的方案在上消化道癌中的作用。1

關于CheckMate -648

CheckMate -648 是一項隨機 3 期研究，評估 Opdivo 加 Yervoy 或 Opdivo 聯(lián)合化療（氟尿嘧啶和順鉑）聯(lián)合化療（氟尿嘧啶加順鉑）治療既往未治療的不可切除的晚期、復發(fā)性或轉移性食管鱗癌成人患者。1,2該試驗的主要終點是通過盲法獨立中央評價（BICR）確定的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），用于腫瘤表達PD-L1（≥1%）的患者，用于基于Opdivo的組合與化療。2試驗的次要終點，包括BICR在所有隨機人群中確定的OS和PFS，僅在相應的主要終點顯著時才進行分層測試。1,2

在Opdivo加Yervoy組，患者每2周接受Opdivo 3mg / kg治療，每6周接受Yervoy 1mg / kg治療，直到長達2年，或直到疾病進展或不可接受的毒性。1,2在Opdivo聯(lián)合化療組，患者在第1天和第15天接受Opdivo 240mg治療，在第1天至第5天接受氟尿嘧啶800mg / m² /天治療5天，在四周周期的第1天接受順鉑80mg / m²治療。1,2患者接受Opdivo治療，直到疾病進展，不可接受的毒性或長達2年。1,2在接受Opdivo聯(lián)合化療且停用氟尿嘧啶和/或順鉑的患者中，允許繼續(xù)治療方案的其他組成部分。2由于伊匹單抗引起的不良反應而停止聯(lián)合治療的患者被允許繼續(xù)將Opdivo作為單一藥物。2

從CheckMate -648研究中選擇安全配置文件

39%的患者停止Opdivo和/或化療，71%的患者因不良反應而延遲。162%接受Opdivo聯(lián)合化療的患者發(fā)生嚴重不良反應。1接受Opdivo聯(lián)合化療的患者最常見（≥2%）嚴重不良反應是肺炎（11%），吞咽困難（7%），食管狹窄（2.9%），急性腎損傷（2.9%）和發(fā)熱（2.3%）。15例（1.6%）用Opdivo聯(lián)合化療治療的患者發(fā)生致命不良反應;這些包括肺炎，腸氣腫，肺炎和急性腎損傷。1Opdivo聯(lián)合化療患者最常見的（≥20%）不良反應是惡心（65%），食欲下降（51%），疲勞（47%），便秘（44%），口腔炎（44%），腹瀉（29%）和嘔吐（23%）。1

23%的患者停用Opdivo和/或Yervoy，46%的患者因不良反應而延遲。169%接受Opdivo加Yervoy的患者發(fā)生嚴重不良反應。1接受Opdivo加Yervoy治療的患者最常見的（≥2%）嚴重不良反應為肺炎（10%），發(fā)熱（4.3%），肺炎（4%），吸入性肺炎（3.7%），吞咽困難（3.7%），肝功能異常（2.8%），食欲下降（2.8%），腎上腺皮質功能不全（2.5%）和脫水（2.5%）。15例（1.6%）用Opdivo加Yervoy治療的患者發(fā)生致命不良反應;這些包括肺炎，間質性肺疾病，肺栓塞和急性呼吸窘迫綜合征。1在Opdivo加Yervoy治療的患者中，最常見的（≥20%）不良反應是皮疹（31%），疲勞（28%），發(fā)熱（23%），惡心（22%），腹瀉（22%）和便秘（20%）。1

關于食管癌

據估計，僅在2022年，將診斷出約20，640例新的食道癌病例，并將有約16，410例死亡。7食管癌會影響患者的吞咽和進食能力，是一種胃食管癌，始于食道內層（粘膜）并生長。8,9粘膜通常襯有鱗狀細胞。9從這些細胞開始的癌癥稱為鱗狀細胞癌，最常見于食道的上部和中部，在美國占食管癌的不到30%。9對于約39%的患者，食管癌在晚期被診斷出來，這通常更難治療。10

跡象

OPDIVO（納武魯單抗）適用于既往氟嘧啶和鉑類化療后，治療不可切除的晚期、復發(fā)性或轉移性食管鱗狀細胞癌 （ESCC） 的成年患者。®

OPDIVO（納武魯單抗）適用于接受新輔助放化療 （CRT） 的成年患者伴有殘留病理疾病的完全切除食管癌或胃食管交界處癌的輔助治療。®

OPDIVO（納武魯單抗）聯(lián)合含氟嘧啶和含鉑的化療，適用于不可切除的晚期或轉移性食管鱗癌 （ESCC） 成人患者的一線治療。®

OPDIVO（納武魯單抗）聯(lián)合伊匹木單抗適用于不可切除的晚期或轉移性食管鱗癌 （ESCC） 成人患者的一線治療。®

OPDIVO（納武魯單抗）聯(lián)合含氟嘧啶和鉑類的化療，適用于治療晚期或轉移性胃癌、胃食管連接癌和食管腺癌的成年患者。®

重要安全信息

嚴重和致命的免疫介導不良反應

本文列出的免疫介導的不良反應可能不包括所有可能的嚴重和致命的免疫介導的不良反應。

免疫介導的不良反應可能是嚴重的或致命的，可能發(fā)生在任何器官系統(tǒng)或組織中。雖然免疫介導的不良反應通常在治療期間表現(xiàn)出來，但它們也可能在停用OPDIVO或YERVOY后發(fā)生。早期識別和管理對于確保安全使用OPDIVO和YERVOY至關重要。監(jiān)測可能是潛在免疫介導不良反應臨床表現(xiàn)的體征和癥狀。在OPDIVO治療期間和每次服用YERVOY之前，在基線和周期性時評估臨床化學反應，包括肝酶、肌酐、促腎上腺皮質激素（ACTH）水平和甲狀腺功能。在疑似免疫介導的不良反應病例中，開始適當?shù)牟∏闄z查以排除其他病因，包括感染。及時進行醫(yī)療管理，包括酌情進行?？茣\。

根據嚴重程度，扣留或永久停用OPDIVO和YERVOY（請參閱隨附的完整處方信息中的第2節(jié)劑量和給藥）。一般而言，如果需要 OPDIVO 或 YERVOY 中斷或停藥，給予全身性皮質類固醇治療（1-2 mg/kg/日潑尼松龍或同等劑量），直到改善至 1 級或更低。在改善到 1 級或更低等級后，開始逐漸減少皮質類固醇，并在至少 1 個月內繼續(xù)逐漸減量。對于皮質類固醇治療無法控制免疫介導不良反應的患者，考慮給予其他全身性免疫抑制劑。下文將討論不一定需要全身性類固醇的不良反應（例如，內分泌病和皮膚病學反應）的毒性管理指南。

免疫介導的肺炎

OPDIVO 和 YERVOY 可引起免疫介導的肺炎。在既往接受過胸部放療的患者中，肺炎的發(fā)病率較高。在接受OPDIVO單藥治療的患者中，免疫介導的肺炎發(fā)生在3.1%（61/1994）的患者中，包括4級（<0.1%），3級（0.9%）和2級（2.1%）。

免疫介導的結腸炎

OPDIVO和YERVOY可引起免疫介導的結腸炎，這可能是致命的。結腸炎定義中包含的常見癥狀是腹瀉。巨細胞病毒 （CMV） 感染/再激活已有報道用于皮質類固醇難治性免疫介導結腸炎患者。在皮質類固醇難治性結腸炎病例中，考慮重復感染性病情檢查以排除其他病因。在接受OPDIVO單藥治療的患者中，免疫介導的結腸炎發(fā)生在2.9%（58/1994）的患者中，包括3級（1.7%）和2級（1%）。

免疫介導的肝炎和肝毒性

OPDIVO和YERVOY可引起免疫介導的肝炎。在接受OPDIVO單藥治療的患者中，免疫介導的肝炎發(fā)生在1.8%（35/1994）的患者中，包括4級（0.2%），3級（1.3%）和2級（0.4%）。

免疫介導的內分泌疾病

OPDIVO 和 YERVOY 可引起原發(fā)性或繼發(fā)性腎上腺皮質功能不全、免疫介導的垂體炎、免疫介導的甲狀腺疾病和 1 型糖尿病，可表現(xiàn)為糖尿病酮癥酸中毒。根據嚴重程度扣留OPDIVO和YERVOY（請參閱隨附的完整處方信息中的第2節(jié)劑量和給藥）。對于 2 級或更高級別的腎上腺皮質功能不全，應根據臨床指征開始對癥治療，包括激素替代治療。垂體炎可表現(xiàn)為與占位效應相關的急性癥狀，如頭痛、畏光或視野缺損。垂體炎可引起垂體功能減退癥;根據臨床指征開始激素替代治療。甲狀腺炎可表現(xiàn)為伴或不伴內分泌病。甲狀腺功能減退癥可繼發(fā)于甲狀腺功能亢進;根據臨床指征開始激素替代治療或藥物治療。監(jiān)測患者的高血糖或其他糖尿病體征和癥狀;根據臨床指征開始胰島素治療。

在接受OPDIVO單藥治療的患者中，腎上腺皮質功能不全發(fā)生率為1%（20/1994），包括3級（0.4%）和2級（0.6%）。

在接受OPDIVO單藥治療的患者中，0.6%（12/1994）的患者發(fā)生垂體炎，包括3級（0.2%）和2級（0.3%）。

在接受OPDIVO單藥治療的患者中，甲狀腺炎發(fā)生在0.6%（12/1994）的患者中，包括2級（0.2%）。

在接受OPDIVO單藥治療的患者中，2.7%（54/1994）的患者發(fā)生甲狀腺功能亢進，包括3級（<0.1%）和2級（1.2%）。

在接受OPDIVO單藥治療的患者中，8%（163/1994）的患者發(fā)生甲狀腺功能減退癥，包括3級（0.2%）和2級（4.8%）。

在接受OPDIVO單藥治療的患者中，糖尿病發(fā)生于0.9%（17/1994）的患者，包括3級（0.4%）和2級（0.3%），以及2例糖尿病酮癥酸中毒。

免疫介導的腎炎伴腎功能不全

OPDIVO和YERVOY可引起免疫介導的腎炎。在接受OPDIVO單藥治療的患者中，免疫介導的腎炎和腎功能不全發(fā)生在1.2%（23/1994）的患者中，包括4級（<0.1%），3級（0.5%）和2級（0.6%）。

免疫介導的皮膚病不良反應

OPDIVO可引起免疫介導的皮疹或皮炎。PD-1/PD-L1 阻斷抗體可發(fā)生剝脫性皮炎，包括史蒂文斯-約翰遜綜合征 （SJS）、中毒性表皮壞死松解癥 （TEN） 和伴有嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀 （DRESS） 的藥疹。外用潤膚劑和/或外用皮質類固醇可能足以治療輕度至中度非剝脫性皮疹。

YERVOY 可引起免疫介導的皮疹或皮炎，包括大皰性皮炎和剝脫性皮炎、SJS、TEN 和 DRESS。局部潤膚劑和/或外用皮質類固醇可能足以治療輕度至中度非大皰性/剝脫性皮疹。

根據嚴重程度，扣留或永久停用OPDIVO和YERVOY（請參閱隨附的完整處方信息中的第2節(jié)劑量和給藥）。

在接受OPDIVO單藥治療的患者中，免疫介導的皮疹發(fā)生在9%（171/1994）的患者中，包括3級（1.1%）和2級（2.2%）。

其他免疫介導的不良反應

以下臨床上顯著的免疫介導不良反應發(fā)生在接受OPDIVO單藥治療或OPDIVO聯(lián)合使用YERVOY或報告使用其他PD-1 / PD-L1阻斷抗體的患者中，發(fā)生率為<1%（除非另有說明）。據報道，其中一些不良反應有嚴重或致命的病例：心臟/血管性：心肌炎，心包炎，血管炎;神經系統(tǒng)：腦膜炎，腦炎，脊髓炎和脫髓鞘，肌無力綜合征/重癥肌無力（包括惡化），格林 - 巴雷綜合征，神經麻痹，自身免疫性神經病變;眼部：可發(fā)生葡萄膜炎、虹膜炎和其他眼部炎癥毒性;胃腸道：胰腺炎包括血清淀粉酶和脂肪酶水平的增加，胃炎，十二指腸炎;肌肉骨骼和結締組織：肌炎/多發(fā)性肌炎，橫紋肌溶解癥和相關后遺癥，包括腎功能衰竭，關節(jié)炎，風濕性多肌痛;內分泌：甲狀旁腺功能減退癥;其他（血液學/免疫性）：溶血性貧血、再生障礙性貧血、噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥 （HLH）、全身炎癥反應綜合征、組織細胞壞死性淋巴結炎（菊池淋巴結炎）、結節(jié)病、免疫性血小板減少性紫癜、實體器官移植排斥反應。

除了上面列出的免疫介導的不良反應外，在YERVOY單藥治療或與OPDIVO聯(lián)合的臨床試驗中，除非另有說明，否則以下臨床上顯著的免疫介導的不良反應（有些具有致命的結果）發(fā)生在<1%的患者中：神經系統(tǒng)：自身免疫性神經病變（2%），肌無力綜合征/重癥肌無力，運動功能障礙;心血管：血管病，顳動脈炎;眼部：瞼緣炎，鞏膜外膜炎，眼眶肌炎，鞏膜炎;胃腸道：胰腺炎（1.3%）;其他（血液學/免疫性）：結膜炎，血細胞減少（2.5%），嗜酸性粒細胞增多癥（2.1%），多形性紅斑，超敏性血管炎，神經感覺聽覺減退，牛皮癬。

一些眼部 IMAR 病例可能與視網膜脫離有關?？赡馨l(fā)生各種程度的視力障礙，包括失明。如果葡萄膜炎與其他免疫介導的不良反應聯(lián)合發(fā)生，請考慮 Vogt-Koyanagi-Harada 樣綜合征，這在接受 OPDIVO 和 YERVOY 的患者中已經觀察到，因為這可能需要全身性皮質類固醇治療，以降低永久性視力喪失的風險。

輸液相關反應

OPDIVO和YERVOY可引起嚴重的輸液相關反應。對于重度（3 級）或危及生命（4 級）輸注相關反應的患者，應停用 OPDIVO 和 YERVOY。中斷或減緩輕度（1級）或中度（2級）輸注相關反應患者的輸注速率。在接受OPDIVO單藥治療作為60分鐘輸注的患者中，6.4%（127/1994）的患者發(fā)生輸注相關反應。在另一項試驗中，患者接受OPDIVO單藥治療作為60分鐘輸注或30分鐘輸注，輸注相關反應分別發(fā)生在2.2%（8/368）和2.7%（10/369）的患者中。此外，分別有0.5%（2/368）和1.4%（5/369）的患者在輸注后48小時內出現(xiàn)不良反應，導致OPDIVO的劑量延遲，永久停藥或停用。

異基因造血干細胞移植的并發(fā)癥

在接受OPDIVO或YERVOY治療之前或之后接受異基因造血干細胞移植（HSCT）的患者中，可能發(fā)生致命和其他嚴重并發(fā)癥。移植相關并發(fā)癥包括超急性移植物抗宿主病 （GVHD）、急性 GVHD、慢性 GVHD、強度調節(jié)降低后的肝靜脈閉塞性疾病 （VOD） 和需要類固醇發(fā)熱綜合征（無確定的感染性病因）。盡管在 OPDIVO 或 YERVOY 和異基因 HSCT 之間進行了干預治療，但這些并發(fā)癥仍可能發(fā)生。

密切隨訪患者，尋找移植相關并發(fā)癥的證據，并及時進行干預?？紤]在同種異體HSCT之前或之后使用OPDIVO和YERVOY治療的益處與風險。

胚胎-胎兒毒性

根據其作用機制和動物研究的結果，OPDIVO和YERVOY在給予孕婦時可對胎兒造成傷害。YERVOY的影響在懷孕的第二和第三個月可能更大。告知孕婦對胎兒的潛在風險。建議具有生殖潛力的女性在OPDIVO和YERVOY治療期間以及最后一次給藥后至少5個月內使用有效的避孕措施。

多發(fā)性骨髓瘤患者死亡率增加時，將 OPDIVO 添加到沙利度胺類似物和地塞米松中

在多發(fā)性骨髓瘤患者的隨機臨床試驗中，在沙利度胺類似物加地塞米松的基礎上添加OPDIVO導致死亡率增加。在對照臨床試驗之外，不推薦使用PD-1或PD-L1阻斷抗體聯(lián)合沙利度胺類似物加地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者。

哺乳沒有關于母乳中存在OPDIVO或YERVOY，對母乳喂養(yǎng)的孩子的影響或對產奶量的影響的數(shù)據。由于母乳喂養(yǎng)的兒童可能會出現(xiàn)嚴重的不良反應，因此建議婦女在治療期間和最后一次給藥后5個月內不要母乳喂養(yǎng)。