CD39是ATP-腺苷通路中的一員，因在腫瘤微環(huán)境免疫抑制反應(yīng)中扮演的重要角色，近年來逐漸受到關(guān)注。根據(jù)公開資料，全球范圍內(nèi)，目前有至少3款CD39靶向藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，還有一些藥物正處于臨床前研究階段，來自Tizona Therapeutics/艾伯維（AbbVie）、Innate Pharma/阿斯利康（AstraZeneca）、科望醫(yī)藥等公司。

本文中，我們將結(jié)合近期發(fā)表在Nature Reviews Immunology上的一篇文章，以及公開資料，帶大家了解下CD39這個(gè)癌癥免疫療法領(lǐng)域的新生靶點(diǎn)及其研發(fā)概況。

CD39與腫瘤

ATP-腺苷（ATP–adenosine）途徑是腫瘤微環(huán)境（TME）中先天性和適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。應(yīng)激或死亡細(xì)胞釋放的ATP可提供炎癥信號(hào)，這對有效的先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)至關(guān)重要。相反，細(xì)胞外ATP（eATP）水解成胞外腺苷則限制了免疫反應(yīng)。eATP水解成胞外腺苷的過程主要通過CD39和CD73兩種外切酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生，其中CD39是eATP水解中的關(guān)鍵限速酶。

CD39是一種胞外核苷酸水解酶，它可結(jié)合eATP并將其轉(zhuǎn)化為細(xì)胞外腺苷，抑制免疫反應(yīng)。研究表明，CD39在各種人類腫瘤中均呈現(xiàn)高表達(dá)現(xiàn)象，包括淋巴瘤、肉瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、腎癌、甲狀腺癌和睪丸癌等等。雖然在某些情況下，與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞會(huì)過表達(dá)CD39，但在腫瘤微環(huán)境中， CD39表達(dá)水平升高的細(xì)胞類型是血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和一些免疫細(xì)胞。

▲腫瘤微環(huán)境中的腺苷通路（圖片來源：參考資料[1]）

研究發(fā)現(xiàn)，在巨噬細(xì)胞、骨髓來源的抑制細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞中，CD39都發(fā)揮著重要的作用（見表1）。例如，在巨噬細(xì)胞中，CD39可作為一個(gè)“分子變阻器”，控制炎癥和調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞分化之間的平衡。骨髓來源的抑制性細(xì)胞(MDSC）的積累被認(rèn)為是癌細(xì)胞的重要免疫逃逸機(jī)制，在MDSC中，CD39的表達(dá)與腫瘤分期呈正相關(guān)。而在自然殺傷細(xì)胞和Treg細(xì)胞等細(xì)胞中，CD39可以增強(qiáng)免疫抑制活性。

鑒于CD39在腫瘤微環(huán)境中的扮演的重要角色，它已成為研究人員開發(fā)腫瘤免疫療法的一個(gè)新興靶點(diǎn)。

表1：CD39的作用和抑制CD39對腫瘤微環(huán)境中不同免疫細(xì)胞的影響

CD39靶向療法的抗癌機(jī)制

在腫瘤微環(huán)境中，靶向CD39阻斷腺苷介導(dǎo)的免疫抑制可以抑制腫瘤生長，其機(jī)理主要包括兩部分：

1）一方面，阻斷CD39的ATP酶活性不但可減少腺苷的生成，也維持了腫瘤微環(huán)境中的ATP水平，ATP可活化樹突狀細(xì)胞（DC細(xì)胞），并進(jìn)一步促進(jìn)DC細(xì)胞對T細(xì)胞的激活。

2）另一方面，CD39在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和耗竭性T細(xì)胞上高表達(dá)，阻斷CD39的活性可以降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制功能并且重新活化耗竭性T細(xì)胞。

不過研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤微環(huán)境內(nèi)，CD39靶向療法實(shí)則可通過多種機(jī)制來增強(qiáng)抗腫瘤免疫力，包括減輕腺苷介導(dǎo)的T細(xì)胞免疫抑制、激活巨噬細(xì)胞中的炎癥小體、影響NK細(xì)胞功能、抑制Treg細(xì)胞免疫抑制作用、增加抗原呈遞細(xì)胞（APC）成熟度等等（見下圖）?？偟膩碚f，這些機(jī)制主要通過增加eATP，或減少腺苷生成來發(fā)揮作用。

▲CD39靶向藥在腫瘤微環(huán)境中增強(qiáng)抗腫瘤免疫力的作用機(jī)制

（圖片來源：參考資料[1]）

全球至少三款CD39靶向藥邁入臨床開發(fā)

根據(jù)公開信息，目前全球有至少3款在研靶向CD39的藥物邁入臨床試驗(yàn)，還有一些尚在臨床前研究階段，Tizona Therapeutics/艾伯維、Innate Pharma/阿斯利康、Surface Oncology、科望生物等公司均有在研項(xiàng)目。以下僅節(jié)選部分CD39在研靶向藥做介紹。

1、Tizona Therapeutics/艾伯維：TTX-030

TTX-030是Tizona公司開發(fā)的一款“first-in-class”CD39單克隆抗體。TTX-030可通過抑制CD39的功能，防止免疫抑制性細(xì)胞外腺苷的形成，并維持高水平的細(xì)胞外ATP，從而刺激先天性和適應(yīng)性免疫所必需的樹突狀細(xì)胞和髓樣來源的細(xì)胞。2019年1月，艾伯維和Tizona公司宣布達(dá)成全球性戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同開發(fā)和推廣靶向CD39的癌癥療法，其中包括TTX-030。

Cllinicaltrials.gov網(wǎng)站信息顯示，TTX-030正在進(jìn)行兩項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)：一項(xiàng)研究旨在評估TTX-030聯(lián)合budigalimab和/或化療對晚期實(shí)體腫瘤患者的安全性和活性；另一項(xiàng)旨在淋巴瘤或惡性實(shí)體瘤患者中，評估TTX-030單藥或與PD-1抑制劑pembrolizumab或化療聯(lián)合治療的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性。

值得一提的是，2020年7月21日，吉利德科學(xué)（ Gilead Sciences）已宣布將對Tizona公司進(jìn)行3億美元的股權(quán)投資，獲得后者49.9%的股權(quán)。同時(shí)，吉利德還擁有收購后者剩余50.1%股權(quán)的獨(dú)家選擇權(quán)。

2、Innate Pharma/阿斯利康：IPH5201

IPH5201是Innate Pharma公司開發(fā)的一款靶向CD39的人源化單克隆抗體，可選擇性結(jié)合并抑制膜結(jié)合CD39和可溶性人源CD39的活性。2018年10月，Innate Pharma與阿斯利康簽署一項(xiàng)開發(fā)合作和選擇協(xié)議，以進(jìn)一步共同開發(fā)和商業(yè)化IPH5201。

根據(jù)Innate Pharma官網(wǎng)信息，體外研究顯示，IPH5201可保留細(xì)胞外ATP，促進(jìn)DC和巨噬細(xì)胞的活化，并通過阻止ATP降解來阻止腺苷積累，從而限制腺苷對T細(xì)胞的免疫抑制作用。同時(shí)，體內(nèi)和體外研究數(shù)據(jù)表明，CD39抗體與PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用可提高抗腫瘤功效。

▲IPH5201作用機(jī)制（圖片來源：參考資料[3]）

目前，IPH5201正在開展一項(xiàng)放標(biāo)簽、劑量遞增的1期臨床試驗(yàn)，該研究旨在晚期實(shí)體瘤中評估IPH5201作為單藥，或與durvalumab（PD-L1單抗）±oleclumab（CD73單抗）聯(lián)合的安全性、耐受性、抗腫瘤活性和藥代動(dòng)力學(xué)。

3、Surface Oncology：SRF617

SRF617是Surface Oncology公司開發(fā)的一款CD39抑制劑。2020年5月，Surface Oncology與默沙東（MSD）宣布達(dá)成一項(xiàng)臨床試驗(yàn)合作，評估SRF617與默沙東的重磅PD-1抑制劑Keytruda聯(lián)合，治療實(shí)體瘤患者的安全性和有效性。這種聯(lián)合療法將作為SRF617首次1/1b期臨床研究的一個(gè)組成部分，其重點(diǎn)是治療胃癌和對檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生耐藥性的癌癥患者。

CD39是三磷酸腺苷（ATP）分解和腺苷生成過程中至關(guān)重要的酶。大量的研究證實(shí)了CD39在癌癥逃避免疫反應(yīng)中的作用。例如，在胃癌中，腫瘤內(nèi)的免疫細(xì)胞通常表達(dá)高水平的CD39，即使存在抗PD-1抗體，這也可能損害整體的抗癌免疫反應(yīng)。SRF617和Keytruda組成的聯(lián)合療法具有克服這種阻礙免疫系統(tǒng)激活的障礙，并增強(qiáng)抗腫瘤免疫力的潛力。

4、科望醫(yī)藥：ES002

ES002是科望醫(yī)藥(Elpiscience) 開發(fā)的一種具有高親和力、能高效阻斷CD39蛋白ATP酶活性的抗CD39單克隆抗體。ES002可通過阻斷CD39蛋白ATP酶活性、解除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制、招募APC和NK細(xì)胞發(fā)揮功能，在動(dòng)物體內(nèi)藥效實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)了很強(qiáng)的抑制腫瘤生長的功能。目前，科望醫(yī)藥的ES002抗CD39抗體已進(jìn)入工藝開發(fā)及臨床前研究階段。

5、Secarna：靶向CD39的反義寡核苷酸

除了上述CD39抑制劑，也有一些公司在開發(fā)靶向CD39的反義寡核苷酸（ASO），Secarna公司就是其中之一。Secarna是一家新型生物制藥公司，旨在利用其專用的藥物研發(fā)平臺(tái)LNAplus™，開發(fā)下一代反義寡核苷酸藥物。反義寡核苷酸是一種短鏈核苷酸，它的堿基序列與其目標(biāo)RNA的序列互補(bǔ)。當(dāng)反義寡核苷酸藥物進(jìn)入細(xì)胞后，它可以結(jié)合并降解目標(biāo)RNA，以達(dá)到抑制致病基因表達(dá)的目的。

Secarna公司官網(wǎng)資料顯示，其在研產(chǎn)品管線中包括多種下一代反義寡核苷酸藥物，其中靶向CD39的反義寡核苷酸藥物目前處于臨床前研究階段。根據(jù)2019年發(fā)表在Journal for Immuno Therapy of Cancer期刊上的一篇文章，CD39特異性反義寡核苷酸通過有效和持續(xù)抑制T細(xì)胞上CD39的表達(dá)來恢復(fù)ATP供應(yīng)，從而改善T細(xì)胞增殖，增強(qiáng)免疫作用。

聯(lián)合療法或是主要研發(fā)方向

從已有研發(fā)情況來看，研究人員更多在探索CD39靶向藥物與其它藥物的聯(lián)合治療情況，這些藥物包括其它腺苷通路抑制劑（CD73、A2A受體等）、PD-1/ PD-L1抗體、化療/放療等等，其中與PD-1/ PD-L1抗體和放化療的聯(lián)合研究較多。此外，文章指出，還有一些療法也可作為CD39靶向藥的聯(lián)合研究對象，例如過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法、CTLA-4抑制劑等等，這些聯(lián)合療法策略也有望為患者帶來潛在的益處。

值得注意的是，與A2A、CD73等腺苷通路的靶向藥物研究相比，靶向CD39的藥物研究尚處于早期階段。目前，尚未有CD39靶向藥物的臨床研究數(shù)據(jù)發(fā)表。因此，在解釋早期臨床結(jié)果時(shí)要謹(jǐn)慎。對于CD39免疫療法在腫瘤治療中究竟有多大潛力，還需要更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來驗(yàn)證。