諾華（Novartis）近日在2020年歐洲血液和骨髓移植協(xié)會(huì)（EBMT）在線年會(huì)上公布了LNP023治療陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿（PNH）II期臨床研究（NCT03439839）的新數(shù)據(jù)。LNP023是一種首創(chuàng)的（first-in-class）口服、強(qiáng)效、選擇性、補(bǔ)體因子B（FB）抑制劑。PNH是一種罕見的危及生命的血液疾病，其特征是補(bǔ)體驅(qū)動(dòng)的溶血、血栓形成和骨髓功能受損，導(dǎo)致衰弱癥狀，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。
會(huì)上公布的結(jié)果顯示，在雖然接受補(bǔ)體C5抑制劑Soliris（eculizumab）治療但仍活躍溶血、貧血、需要輸注紅細(xì)胞的PNH患者中，LNP023作為Soliris的附加療法，顯著改善了血液學(xué)反應(yīng)、提高了血紅蛋白水平。停止使用Soliris且繼續(xù)使用LNP023作為單藥療法治療，10例患者中有7例維持了血紅蛋白水平、疾病活動(dòng)的生物標(biāo)志物沒有惡化、也沒有突破性溶血的跡象或癥狀。
研究的首席調(diào)查員、意大利那不勒斯費(fèi)德里克二世大學(xué)教授兼血液學(xué)和BMT部門負(fù)責(zé)人Ospedale Moscati表示：“這項(xiàng)研究顯示，在盡管接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理抗補(bǔ)體藥物但仍然貧血并依賴輸血的PNH患者中，口服LNP023治療可避免輸血、提供有意義的臨床受益。這些數(shù)據(jù)清楚地表明，LNP023可以控制這種疾病的溶血機(jī)制，有潛力改變PNH的治療模式。”
諾華全球藥物開發(fā)負(fù)責(zé)人兼首席醫(yī)療官John Tsai表示：“這些II期陽性結(jié)果很有希望，并為進(jìn)一步評(píng)估口服LNP023作為PNH潛在的單藥療法和護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)鋪平了道路。我們將繼續(xù)在這種疾病中開發(fā)LNP023，同時(shí)探索其在其他一系列與補(bǔ)體系統(tǒng)有關(guān)的疾病中的應(yīng)用。”
LNP023是一種首創(chuàng)的（first-in-class）、口服、強(qiáng)效、選擇性、補(bǔ)體因子B（FB）抑制劑，能直接、可逆、高親和力結(jié)合人的補(bǔ)體因子B。補(bǔ)體因子B是人體免疫系統(tǒng)補(bǔ)體旁路的一部分。目前，LNP023處于臨床開發(fā)，用于治療PNH以及補(bǔ)體系統(tǒng)受累且存在嚴(yán)重未滿足需求的多種腎臟疾病，包括IgA腎病、補(bǔ)體3腎小球病（C3G）、非典型溶血性尿毒綜合征、膜性腎病。
在PNH中，LNP023作用于C5末端通路的上游，不僅可以防止血管內(nèi)溶血，也可以防止血管外溶血。通過靶向內(nèi)在的病理生理學(xué)，LNP023可能比目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)具有治療優(yōu)勢(shì)。目前，諾華也正在開展另一項(xiàng)II期研究（NCT03896152），以評(píng)估LNP023作為單藥療法治療未接受過C5抑制劑（anti-C5 naive）的PNH患者，并計(jì)劃在今年晚些時(shí)候啟動(dòng)III期研究。在美國(guó)和歐盟，LNH023被授予了治療PNH和C3G的孤兒藥資格（ODD）。
此次會(huì)上公布的II期研究（NCT03439839）是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、序貫2隊(duì)列試驗(yàn)，旨在評(píng)估LNP023在雖然接受C5補(bǔ)體抑制劑Soliris（eculizumab）治療但仍存在活躍溶血、需要輸注紅細(xì)胞的PNH患者（隊(duì)列1：n=10）中的安全性、有效性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)。研究主要目的是評(píng)估LNP023添加至標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（Soliris）治療在第13周對(duì)減少溶血的作用。該研究中，LNP023治療13周后，患者可進(jìn)入長(zhǎng)期研究擴(kuò)展期，在該治療期中包括根據(jù)研究者的判斷修改或停止Soliris治療的可能性。
會(huì)上公布的數(shù)據(jù)顯示，在雖然接受Soliris治療但仍存在活躍溶血的PNH患者中，LNP023治療改善了血液學(xué)反應(yīng)和疾病活動(dòng)的生物標(biāo)志物。將LNP023添加至Soliris治療，患者乳酸脫氫酶（LDH，血管內(nèi)溶血的生物標(biāo)志物）水平顯著降低、血紅蛋白（Hb）水平顯著改善。
與單用Soliris治療的基線值相比，LNP023使Hb水平增加了2.87 g/dL（p＜0.001）。除了2例患者外，其余患者（80%）在未輸血的情況下，實(shí)現(xiàn)Hb水平≥12 g/dL。而在LNP023治療前之前，所有患者都需要輸注紅細(xì)胞。
迄今為止，在至少6個(gè)月的穩(wěn)定LNP023附加治療后，根據(jù)研究者的判斷，有7例患者（70%）已經(jīng)停止使用Soliris，并繼續(xù)使用LNP023作為單一治療。重要的是，所有接受LNP023單藥治療的患者的血紅蛋白（Hb）水平保持不變，疾病活動(dòng)的生物標(biāo)志物沒有變化，也沒有突破性溶血的跡象或癥狀。
LNP023也顯示出良好的安全性和耐受性，沒有嚴(yán)重的治療相關(guān)感染或血栓栓塞事件。在所提供數(shù)據(jù)的截止日期之后，1例在研究開始時(shí)有嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減少癥的參與者，由于淋巴增生性疾病的嚴(yán)重不良事件（AE）而停止治療。最常見的不良事件是頭痛、失眠、鼻炎和鼻漏。
