（一）藥品監(jiān)管科學研究
1.中國藥科大學胡慶華團隊在Pharmacology&Therapeutics期刊發(fā)表嘌呤能受體介導的GPCR偏向性信號相關(guān)綜述
近日，中國藥科大學生命科學與技術(shù)學院胡慶華團隊在藥學學科頂尖期刊Pharmacology&Therapeutics發(fā)表了題為Attributesnoveldrugcandidate:ConstitutiveGPCRsignalbiasmediatedbypurinergicreceptors的相關(guān)綜述。中國藥科大學2022級博士生尹力、2023級碩士生倪可馨為共同第一作者，胡慶華教授和周夢澤助理研究員為共同通訊作者，中國藥科大學為第一通訊單位。
G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）能夠通過G蛋白依賴性或非依賴性途徑傳遞信號，這是由于受體和配體的構(gòu)象變化，這一現(xiàn)象被稱為偏向性信號傳導。這一概念認為，配體在受體激活后可以選擇性地激活特定的信號通路，從而促進下游信號沿著優(yōu)先的通路傳導。偏向性激動作用使得開發(fā)能夠優(yōu)先激活治療相關(guān)信號通路的配體成為可能，同時減少靶向相關(guān)的不良反應。作為一類位于細胞膜表面的G蛋白偶聯(lián)受體，腺苷和P2Y受體的嘌呤能信號調(diào)節(jié)劑的發(fā)現(xiàn)及其在臨床中的應用取得了顯著進展。然而，許多針對嘌呤能受體的臨床前藥物候選物由于療效有限和/或嚴重的靶向不良反應而在臨床試驗中失敗。為了克服將配體轉(zhuǎn)化為臨床應用時通常遇到的關(guān)鍵障礙，新的研究重點轉(zhuǎn)向通過外源性激動劑/拮抗劑和別構(gòu)調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)嘌呤能受體功能，以利用偏向性激動作用。
該文從嘌呤能GPCRs和偏向性配體的構(gòu)象變化角度對嘌呤能偏向性信號轉(zhuǎn)導機制的研究進展進行綜述，介紹了嘌呤能受體的分類，并詳細描述了其功能特點，特別是在細胞內(nèi)信號傳導中的作用。詳細討論了嘌呤受體GPCRs的結(jié)構(gòu)特征以及其激活機制，包括跨膜結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化以及與G蛋白的耦合過程。對嘌呤能GPCRs的激活和信號轉(zhuǎn)導機制進行了深入探討，強調(diào)了偏向性信號傳導的重要性，并討論了在藥物開發(fā)中，嘌呤能受體上具有治療相關(guān)性的偏向性激動/抑制作用。
這項工作得到了國家自然科學基金（No.82304506，82373887，82373725），中國博士后科學基金（2022M723513）的支持。
2.北京中醫(yī)藥大學李曉驕陽教授團隊和劉閏平教授團隊在JHepatol合作發(fā)表中藥治療膽汁淤積性肝纖維化的高水平研究成果
北京中醫(yī)藥大學李曉驕陽教授團隊和劉閏平教授團隊合作攻關(guān)，在中藥豬膽主要成分防治膽汁淤積性肝纖維化的機制研究方面取得進展。研究成果以“豬去氧膽酸通過促進m6A調(diào)控的新型抗纖維化靶點ETV4的表達改善膽汁淤積性肝纖維化（Hyodeoxycholicacidamelioratescholestaticliverfibrosisbyfacilitatingm6A-regulatedexpressionofanovelanti-fibrotictargetETV4）”為題，于2月4日在線發(fā)表于JournalofHepatology雜志（中科院分區(qū)胃腸肝病學1區(qū)TOP頂刊）。
北京中醫(yī)藥大學博士研究生薛曉勇為第一作者，劉閏平教授、李曉驕陽教授為文章通訊作者，北京中醫(yī)藥大學為第一且唯一通訊單位，研究得到國家自然科學優(yōu)秀青年基金項目、國家重點研發(fā)計劃、國家高層次人才特殊支持計劃青年拔尖人才項目等資助，實驗的開展得到了生命科學學院、中藥學院和北京中醫(yī)藥研究院校級科研平臺的大力支持。
中藥豬膽具有清熱、潤燥、解毒的功效，常用于熱病燥渴，大便秘結(jié)，黃疸等病癥，在歷代本草著作中多有記載。豬脫氧膽酸（Hyodeoxycholicacid，HDCA）是中藥豬膽的主要活性成分之一。HDCA已被證實具有降低膽固醇、改善糖穩(wěn)態(tài)和代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病的功效，但HDCA在膽汁淤積性肝病中的作用及其潛在機制尚不明確。兩個研究團隊多年通力合作，通過測定膽汁淤積性患者和不同膽汁淤積性小鼠模型中不同膽汁酸的含量，發(fā)現(xiàn)HDCA在膽汁淤積性患者和小鼠中含量明顯降低。對膽汁淤積的小鼠補充HDCA后可以顯著改善其膽汁淤積性肝損傷的癥狀。進一步機制研究發(fā)現(xiàn)，HDCA主要通過增加膽管細胞中的ETS變體轉(zhuǎn)錄因子4（ETV4）的表達，促進基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）的轉(zhuǎn)錄以降解沉積的細胞外基質(zhì)，實現(xiàn)改善膽汁淤積性肝纖維化損傷的作用。而ETV4的缺失不僅可以加重膽汁淤積性肝纖維化程度，還將使HDCA喪失保護性作用。進一步深入研究表明，HDCA增加膽管細胞中ETV4的表達主要是通過促進ETV4的N6-腺苷酸甲基化（m6A）修飾實現(xiàn)的。HDCA進入的膽管細胞后，促進甲基轉(zhuǎn)移酶樣3（METTL3）、Wilms的腫瘤1相關(guān)蛋白（WTAP）等m6A關(guān)鍵蛋白的表達，幫助ETV4的mRNA完成m6A修飾，進而招募胰島素樣生長因子2mRNA結(jié)合蛋白1（IG2BP1）結(jié)合到ETV4的mRNA上，競爭性結(jié)合胞質(zhì)多聚腺苷酸結(jié)合蛋白1（PABPC1）的同時，抑制了ETV4的脫腺苷酸化和降解。同時，一部分未降解的ETV4被儲存在P小體中，導致參與翻譯的ETV4增加以促進其翻譯過程。
該研究發(fā)現(xiàn)了一個新的膽汁淤積性肝纖維化的特異性治療靶點ETV4，并發(fā)現(xiàn)中藥豬膽主要成分HDCA可以通過促進m6A依賴性的ETV4蛋白表達來延緩纖維化進程。從中醫(yī)藥層面為膽汁淤積性肝病的治療提供了新的候選藥物和潛在靶標。
3.中國藥科大學郝海平教授團隊在NatureCommunications發(fā)表靶向GSDME抑制劑干預肝衰竭最新研究進展
近日，中國藥科大學郝海平教授團隊在NatureCommunications上在線發(fā)表了題為“MethylcobalaminprotectsagainstliverfailureviaengaginggasderminE”的研究論文，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性維生素B12甲鈷胺是靶向GSDME的特異性抑制劑，能有效干預GSDME介導的肝衰竭。多靶標天然藥物全國重點實驗室曹麗娟研究員、藥學院郝海平教授、孫慧涌特聘副研究員為本文共同通訊作者，藥學院許萬峰特聘研究員、王赟博士、崔雙特聘副研究員和鄭秋凌副教授為共同第一作者，中國藥科大學為第一通訊單位。
焦亡執(zhí)行蛋白GSDME在機體多種組織/器官中普遍表達，并在感染性和非感染性疾病中起著至關(guān)重要的作用，尤其是介導化療藥物或腸道病毒感染導致的嚴重器官損傷。機制研究表明，caspase-3或顆粒酶B通過直接識別、剪切GSDME介導膽汁淤積性、藥物性及自身免疫性肝損傷，但GSDME的晶體結(jié)構(gòu)仍未得到驗證且?guī)缀鯖]有相關(guān)特異性干預藥物的報道，能否通過靶向抑制GSDME干預其介導的肝衰竭仍未可知。
本文通過脂質(zhì)體滲漏技術(shù)構(gòu)建高通量篩選體系，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性維生素B12甲鈷胺通過特異性結(jié)合GSDME抑制其上游caspase-3、顆粒酶B的剪切活化進而抑制肝細胞、巨噬細胞焦亡，有效干預膽汁淤積性、藥物性和自免疫性肝衰竭等GSDME依賴的疾病進展。機制研究發(fā)現(xiàn)，甲鈷胺通過base-off變構(gòu)暴露其中心鈷元素進而與GSDME序列中Cys180殘基形成配位鍵，且Cys180位點對于caspase-3、GZmB識別、剪切GSDME至關(guān)重要，最終阻斷GSDME的活化。
該研究得到國家自然科學基金、江蘇省卓博計劃、廣東省醫(yī)學科研基金、深圳市科創(chuàng)委基礎(chǔ)研究面上項目和中國藥科大學高層次引進人才科研項目的支持。
4.沈陽藥科大學在脂質(zhì)前藥納米疫苗克服生物藥物抗藥抗體屏障研究中取得新突破
近日，沈陽藥科大學無涯創(chuàng)新學院劉洪卓教授課題組在ACSNano（影響因子15.8，中科院一區(qū)）在線發(fā)表了題為“Lipid-RapamycinNanovaccinesOvercomeAnti-DrugAntibodiesBarrierinBiologicTherapies”的研究論文，為解決生物療法中抗藥抗體（ADAs）難題提供了創(chuàng)新性的解決方案。
在生物治療領(lǐng)域，抗藥抗體的產(chǎn)生嚴重制約了療法的持續(xù)有效性，無論是酶替代療法還是腺相關(guān)病毒（AAV）基因療法，都面臨這一巨大挑戰(zhàn)。這些抗藥性抗體不僅會導致藥物動力學的改變和療效下降，還可能增加不良反應的發(fā)生率。在此背景下，沈陽藥科大學的研究團隊設(shè)計了一種基于脂質(zhì)-雷帕霉素前藥的納米疫苗用于克服生物藥物用藥后的這一耐藥性問題。
研究表明，該納米疫苗在多項實驗中表現(xiàn)出卓越的性能，在聯(lián)合鑰孔血藍蛋白（KLH）、尿酸酶、聚乙二醇化尿酸酶及AAV8載體基因療法的耐受性方案中，該疫苗顯著降低了抗藥抗體反應。例如，在針對痛風治療的聚乙二醇化尿酸酶試驗中，納米疫苗預處理使得停藥5周后再次接受三次尿酸酶治療成為可能，并成功維持了多次治療后藥物的降尿酸功效。在AAV8載體基因療法中，該疫苗實現(xiàn)了AAV8載體表達分泌型胚胎堿性磷酸酶（AAV8-SEAP）的靜脈重復給藥，確保靶組織中病毒DNA和轉(zhuǎn)錄水平的持續(xù)穩(wěn)定性。這一成果有望改變目前AAV基因療法“一次性治療”的局限性，為罕見病基因治療提供長期療效的可能性。
進一步研究發(fā)現(xiàn)，該納米疫苗能夠誘導肝臟中的抗原呈遞細胞（APCs）在CD80、CD86、MHCII和PD-L1等分子表達上發(fā)生動態(tài)調(diào)節(jié)，從而在面對生物制劑挑戰(zhàn)時有效促進免疫調(diào)節(jié)性T細胞的產(chǎn)生。值得一提的是，該疫苗對CD8+T細胞、自然殺傷（NK）細胞及NKT細胞的影響極小，確保了機體對病原體和腫瘤的正常免疫反應。
5.中國藥科大學李萍/陸續(xù)團隊在PNAS雜志解析銀杏內(nèi)酯生物合成“雙信號”調(diào)控之謎
近日，中國藥科大學中藥學院/多靶標天然藥物全國重點實驗室李萍/陸續(xù)團隊聯(lián)合中科院東北地理所尹小建研究員在國際權(quán)威期刊PNAS雜志上發(fā)表了題為“IdentificationofacentralregulatorofginkgolidebiosynthesisinGinkgobilobathatintegratesjasmonateandlightsignaling”的研究論文。中國藥科大學2021級博士研究生杜金法為本論文的第一作者，中國藥科大學為第一通訊單位。
銀杏葉作為治療心腦血管疾病的傳統(tǒng)中藥材，其質(zhì)量與藥效在不同產(chǎn)地間存在顯著差異，而道地銀杏葉藥材質(zhì)量更優(yōu)，藥效更佳。研究表明，銀杏葉道地性的形成與環(huán)境因素及激素信號調(diào)控機制緊密相關(guān)。銀杏葉提取物包含黃酮和內(nèi)酯兩大類活性成分，其中內(nèi)酯類化合物是銀杏中特有的次生代謝產(chǎn)物。盡管光和茉莉酸（JA）在植物發(fā)育及次生代謝物積累中扮演著關(guān)鍵角色，但兩者如何協(xié)同調(diào)控銀杏內(nèi)酯生物合成的分子機制尚未得到充分闡明。
團隊研究鑒定了一個由AP2/ERF類轉(zhuǎn)錄因子GbEAG及其互作蛋白JA信號成員GbJAZ3和光信號成員GbHY5三者組成的分子模塊，作為銀杏內(nèi)酯生物合成的關(guān)鍵調(diào)控樞紐。通過系統(tǒng)解析，作者發(fā)現(xiàn)這些蛋白通過整合組織特異性JA與光信號，激活銀杏內(nèi)酯生物合成途徑基因，從而協(xié)同調(diào)控銀杏根中銀杏內(nèi)酯的生成。這一發(fā)現(xiàn)不僅為通過分子育種及基因編輯技術(shù)提升銀杏內(nèi)酯含量，進而防治心腦血管疾病提供了堅實的理論基礎(chǔ)，同時也為解析環(huán)境因素與激素信號相互作用在中藥材道地性形成過程中的機制提供了重要證據(jù)。
該研究工作得到了中藥資源可持續(xù)利用能力建立（2060302）、國家自然科學基金（81973414）、國家重點研發(fā)計劃（2019YFC1711000）、江蘇省自然科學基金（BK20191319）和“雙一流”項目（CPU2022QZ27）的資助。
6.山東大學常文強教授、婁紅祥教授團隊開發(fā)出基于潛在擴散模型的抗菌肽設(shè)計系統(tǒng)
近日，山東大學藥學院常文強教授、婁紅祥教授領(lǐng)銜的研究團隊在國際頂尖期刊ScienceAdvances發(fā)表創(chuàng)新性研究成果。藥學院王葉繼為論文第一作者，常文強教授和婁紅祥教授為論文共同通訊作者。團隊構(gòu)建了“AI生成+智能篩選”雙引擎技術(shù)平臺，成功開發(fā)出基于潛在擴散模型（LatentDiffusionModel）的抗菌肽設(shè)計系統(tǒng)，在對抗多重耐藥菌的科技攻堅戰(zhàn)中取得了突破，相關(guān)成果已申請發(fā)明專利保護。
世界衛(wèi)生組織最新數(shù)據(jù)顯示，全球每年因耐藥菌感染死亡人數(shù)達127萬，超過艾滋病和瘧疾的致死人數(shù)。傳統(tǒng)抗生素研發(fā)已陷入“投入倍增、產(chǎn)出減半”的困境。研究團隊直擊行業(yè)痛點，將目光投向具有天然抗耐藥優(yōu)勢的抗菌肽（AMP）領(lǐng)域。這類由5-50個氨基酸構(gòu)成的“生物導彈”，能通過破壞細胞膜、干擾代謝等多重機制殺滅病原體，使微生物難以產(chǎn)生耐藥性。
傳統(tǒng)AMP開發(fā)面臨三大困局：1）萬億級化學空間探索效率低下；2）現(xiàn)有生成模型易獲取已知抗菌肽類似物；3）抗真菌肽研究嚴重滯后。研究團隊開創(chuàng)性構(gòu)建"生成-篩選-驗證"三位一體技術(shù)體系：采用變分自編碼器（VAE）將可變長度肽序列映射至統(tǒng)一潛空間，結(jié)合擴散模型實現(xiàn)序列的從頭生成。相較于傳統(tǒng)GAN模型，新系統(tǒng)生成序列的新穎性和多樣性顯著提升，化學空間覆蓋率進一步擴大。搭建深度神經(jīng)網(wǎng)絡分類器與分子動力學模擬平臺，實現(xiàn)從理化性質(zhì)預測到膜作用機制解析的全維度篩選，并進一步通過實驗室合成多肽進行活性驗證。
在首輪驗證中，系統(tǒng)生成的40條候選肽展現(xiàn)驚人潛力：25條顯示顯著抗菌活性（成功率62.5%）；9條高效肽的最小抑菌濃度（MIC）≤12.5μM，部分抗菌肽的MIC低至3.2μM；體內(nèi)實驗證實，先導肽AMP-24和AMP-29可顯著降低耐藥菌感染的組織菌載量，且無明顯體內(nèi)毒性。
該研究一經(jīng)發(fā)表，便獲得英國皇家化學會主辦的《化學世界》（ChemistryWorld）關(guān)注，雜志專欄作家VictoriaAtkinson博士對此進行了采訪及專欄報道。
（二）醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究
1.經(jīng)導管二尖瓣夾系統(tǒng)獲批上市
近日，國家藥品監(jiān)督管理局批準了杭州端佑醫(yī)療科技有限公司“經(jīng)導管二尖瓣夾系統(tǒng)”創(chuàng)新產(chǎn)品注冊申請。
該產(chǎn)品適用于經(jīng)心臟團隊評估后認為存在外科手術(shù)高風險，且二尖瓣瓣膜解剖結(jié)構(gòu)適合的退行性二尖瓣反流（MR≥3+）患者。產(chǎn)品采用包裹托舉狀的閉合形態(tài)設(shè)計，預期可以實現(xiàn)植入后穩(wěn)固的錨定；采用錨固件四通道控制通路設(shè)計，能夠?qū)崿F(xiàn)瓣葉同時或者分別捕獲，預期提高手術(shù)成功率，減少手術(shù)風險。
2.主動脈覆膜支架系統(tǒng)獲批上市
近日，國家藥品監(jiān)督管理局批準了先健科技（深圳）有限公司“主動脈覆膜支架系統(tǒng)”創(chuàng)新產(chǎn)品注冊申請。
該產(chǎn)品適用于需要重建左鎖骨下動脈血運的StanfordB型夾層患者，其近端錨定區(qū)長度應≥15mm。該產(chǎn)品為首款明確適用于煙囪技術(shù)的主動覆膜支架系統(tǒng)，其主動脈分支支架采用帶外層裙邊的雙層支架結(jié)構(gòu)設(shè)計，外層裙邊可在支架釋放后填補支架與血管形成的間隙，預期可以防止和減少內(nèi)漏發(fā)生，降低并發(fā)癥風險。
3.一次性使用球囊型冷凍消融導管創(chuàng)新產(chǎn)品獲批上市
近日，國家藥品監(jiān)督管理局批準了心諾普醫(yī)療技術(shù)（北京）有限公司的一次性使用球囊型冷凍消融導管創(chuàng)新產(chǎn)品注冊申請。
該產(chǎn)品由球囊型冷凍消融導管和手動回縮器套包組成，與該公司生產(chǎn)的冷凍消融儀配合使用，主要用于成人患者藥物難治性、復發(fā)性、癥狀性的陣發(fā)性房顫的治療。
一次性使用球囊型冷凍消融導管采用特殊流體噴射裝置和球囊內(nèi)壓力監(jiān)測技術(shù)。特殊流體噴射裝置可保證球囊前半球表面溫度的均勻分布，實現(xiàn)有效消融；球囊內(nèi)壓力監(jiān)測技術(shù)可保證球囊穩(wěn)定貼靠，實現(xiàn)球囊內(nèi)部壓力穩(wěn)定。該產(chǎn)品可有效降低消融過程中球囊因壓力波動而產(chǎn)生的彈跳移位風險，使更多陣發(fā)性房顫的患者受益。
4.經(jīng)皮腎小球濾過率測量設(shè)備創(chuàng)新產(chǎn)品獲批上市
近日，國家藥品監(jiān)督管理局批準了美德康公司的經(jīng)皮腎小球濾過率測量設(shè)備創(chuàng)新產(chǎn)品注冊申請。
該產(chǎn)品由主機、傳感器和固定貼組成，與該公司生產(chǎn)的瑞瑪比嗪注射液配合使用，主要用于評估患者腎小球濾過率。
該產(chǎn)品采用漫反射校正和背景分離校正的熒光示蹤劑無創(chuàng)測量方法，通過皮膚表面獲取具有時變光學性質(zhì)的熒光信號衰減數(shù)據(jù)，實現(xiàn)對腎小球濾過率的連續(xù)測量，具有操作簡單、無創(chuàng)、快速、準確和可重復測量等優(yōu)點，使更多需要腎功能監(jiān)測的臨床診療患者受益。
