對(duì)皮膚組織工程的研究始于1975年，當(dāng)時(shí)一項(xiàng)具有里程碑意義的研究表明，可以從人的皮膚表層(表皮)中分離出角化細(xì)胞，在培養(yǎng)中細(xì)胞數(shù)量增加。大約10年之后，從燒傷病人身上分離出來的角質(zhì)細(xì)胞形成細(xì)胞薄片被作為救命的、永久性的移植物移植回病人體內(nèi)。這項(xiàng)工作是2017年另一項(xiàng)重大成就的基礎(chǔ)。當(dāng)時(shí)，一名患有交界性大皰性表皮松解癥(導(dǎo)致皮膚嚴(yán)重脆弱)的男孩，用經(jīng)過基因修正的細(xì)胞替換了他的表皮。為了使這種基于細(xì)胞的方法進(jìn)一步發(fā)展，移植的皮膚除了表皮細(xì)胞外，還必須包括更多在正常皮膚中發(fā)現(xiàn)的成分：毛囊、產(chǎn)生色素的黑素細(xì)胞、汗腺、神經(jīng)、肌肉、脂肪和免疫細(xì)胞。

圖片來源：Nature

 

Lee和他的同事們出場了。研究人員利用干細(xì)胞生物學(xué)和毛囊發(fā)育等領(lǐng)域的研究成果，制造出了近乎完整的皮膚類器官，即在實(shí)驗(yàn)室中培育出來的模擬皮膚發(fā)育的自組織組織。類器官已經(jīng)被用來模仿各種器官，包括內(nèi)臟、肺、腎和大腦。由于器官由許多細(xì)胞類型組成，器官通常由多能干細(xì)胞形成，而多能干細(xì)胞有能力形成所有的成年細(xì)胞類型。這些細(xì)胞可以是胚胎干細(xì)胞，也可以是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，它們是通過將成年細(xì)胞重新編程，使其達(dá)到胚胎樣狀態(tài)而產(chǎn)生的。

 

表皮和真皮--皮膚的另一個(gè)主要組成部分--是由早期胚胎中不同類型的細(xì)胞分化而來的。Lee等人優(yōu)化了從人類多能干細(xì)胞中產(chǎn)生包含這兩種成分的皮膚類器官所需的培養(yǎng)條件。作者順序地將生長因子添加到干細(xì)胞中。首先，他們用BMP4和轉(zhuǎn)錄因子的抑制劑TGF-β誘導(dǎo)表皮的形成。接下來，他們用生長因子FGF2和BMP抑制劑對(duì)細(xì)胞進(jìn)行處理，誘導(dǎo)顱神經(jīng)嵴細(xì)胞的形成，從而形成真皮。

 

細(xì)胞在一個(gè)球體中生長。超過70天后，毛囊開始出現(xiàn)，最終產(chǎn)生毛發(fā)。大多數(shù)毛發(fā)由黑素細(xì)胞著色，黑素細(xì)胞也從顱神經(jīng)嵴發(fā)育而來。與毛囊相關(guān)的組織--如皮脂腺、神經(jīng)及其受體、肌肉和脂肪--也成功發(fā)育，最終形成了非常完整的皮膚。然而，一個(gè)缺失的成分是免疫細(xì)胞，它通常存在于毛囊內(nèi)和毛囊周圍，在皮膚中發(fā)揮著不同的作用。

 

Lee和他的同事發(fā)現(xiàn)，他們的類器官表達(dá)的基因是下巴、臉頰和耳朵的皮膚特征。有趣的是，頭皮上的真皮細(xì)胞也可能來源于神經(jīng)纖維。這表明，這些類器官可能實(shí)際上模擬頭皮皮膚，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)，通過改變細(xì)胞生長的培養(yǎng)條件，有可能定制生長方案，生成具有不同身體部位特征的皮膚。

 

該小組的類器官將是一個(gè)完美的工具，用于分析各種生物途徑在皮膚發(fā)育中的作用--可以用來阻止蛋白質(zhì)或途徑，并研究對(duì)皮膚生長的影響的小分子抑制劑或抑制性RNA分子。這種器官可與全基因組關(guān)聯(lián)研究或其他遺傳數(shù)據(jù)結(jié)合使用，分析特定的基因突變?nèi)绾胃淖兤つw發(fā)育。它們還可以幫助建立皮膚和頭發(fā)疾病的模型，并對(duì)實(shí)驗(yàn)藥物的毒性和有效性進(jìn)行篩選。

 

除了這些在體外的好處，作者證明了器官在體內(nèi)有治療的潛力。他們將這種器官移植到免疫缺陷的老鼠身上(以確保移植的器官不會(huì)被動(dòng)物的免疫系統(tǒng)排斥)，結(jié)果顯示，超過一半的器官繼續(xù)形成毛發(fā)，毛發(fā)分布在移植的表面。這說明了在傷口中引入皮膚類器官以促進(jìn)愈合和防止瘢痕或者將它們移植到?jīng)]有毛發(fā)的地方的激動(dòng)人心的潛力。

 

然而，在這種治療方法成為現(xiàn)實(shí)之前還存在幾個(gè)問題。例如，頭發(fā)生長的效率和可再生性如何？移植后形成一個(gè)毛囊需要多少細(xì)胞？Lee等人開始回答第一個(gè)問題，他們?cè)谝粋€(gè)單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)室展示了可以在相同的培養(yǎng)條件下在類器官中生長毛發(fā)。然而，處理單個(gè)干細(xì)胞之間以及來自不同人的干細(xì)胞之間的差異是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)。

圖片來源：Nature

 

類器官發(fā)育毛囊所需的較長的時(shí)間與胎兒的皮膚發(fā)育相似。同樣，在這兩種情況下，在毛囊開始生長之前，皮膚都會(huì)經(jīng)歷一個(gè)潛在的"休息"階段。這是未來研究的一個(gè)引人入勝的領(lǐng)域。然而，在器官移植前需要140天的準(zhǔn)備工作，這可能會(huì)阻礙這項(xiàng)工作的治療潛力--例如，一個(gè)燒傷的人，不能等待那么久才進(jìn)行皮膚移植。進(jìn)一步的研究，以了解在這個(gè)潛在階段發(fā)生的分子事件，可以提供策略加速這一過程使用分子改變相關(guān)的信號(hào)通路。

 

作者的方法的其他幾個(gè)方面也需要在轉(zhuǎn)移到臨床之前進(jìn)行優(yōu)化。目前研究中生長的毛發(fā)都很??；在未來，需要進(jìn)一步優(yōu)化培養(yǎng)條件，形成大的頭發(fā)絲。更好地描述雞尾酒培養(yǎng)中使用的某些成分--例如一種叫做基質(zhì)凝膠的蛋白質(zhì)混合物--將是必要的，以確保它們符合良好的生產(chǎn)實(shí)踐。未來的研究可能需要放棄使用多能干細(xì)胞，因?yàn)槎嗄?a class="channel_keylink" href="http://xy.bioon.com/course_video/gan-xi-bao-zhi-liao-ji-qi-gui-fan-hua678956.html" style="margin: 0px; padding: 0px; overflow-wrap: break-word; text-decoration-line: none; color: rgb(102, 102, 102); outline: none;">干細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生不良的副作用，比如促進(jìn)腫瘤形成。一個(gè)有吸引力的替代方法可能是使用成人干細(xì)胞。

 

盡管有這些警告，Lee和他的同事們的研究是朝著治愈人類禿頂邁出的重要一步，并為其他更大的治療可能性鋪平了道路。至少，它值得你在深夜秀上大聲疾呼。這項(xiàng)工作為臨床轉(zhuǎn)化帶來了巨大的希望--我們相信研究最終會(huì)看到這一希望的實(shí)現(xiàn)。