一名20出頭的大學本科生的想法如何成為一款有望為ALS患者帶來希望的創(chuàng)新療法呢？今天我們來回顧一下AMX0035不尋常的開發(fā)路程。

“神經(jīng)細胞為什么會死？”

對于開發(fā)神經(jīng)退行性疾病療法的研發(fā)人員來說，神經(jīng)細胞為什么會死可以說是他們需要解決的終極挑戰(zhàn)。因為，幾乎所有的神經(jīng)退行性疾病的特征之一都是神經(jīng)細胞的死亡。無論是阿爾茨海默病，帕金森病，還是肌萎縮側(cè)索硬化，患者都會出現(xiàn)大腦或脊髓中神經(jīng)細胞死亡。而死去的神經(jīng)細胞功能無法再生，是患者認知以及運動功能下降的重要原因。

然而，由于神經(jīng)系統(tǒng)的復雜性，科研人員仍然無法確認導致神經(jīng)細胞死亡的“罪魁禍首”。這也是多種神經(jīng)退行性疾病的研發(fā)停滯不前的原因之一。

7年前，當約書亞思考這個問題時，他的想法是，雖然我們尚且無法找到導致神經(jīng)細胞死亡的根本原因，但是既然神經(jīng)細胞的死亡與疾病的臨床進展相關(guān)，我們能不能找出一種方法延緩神經(jīng)細胞的死亡過程？

與他的大學同學，攻讀神經(jīng)科學學位的大四學生賈斯汀·克萊（Justin Klee）先生一起，約書亞找出兩種藥物，它們是苯丁酸鈉（sodium phenylbutrate）和?；撬岫迹╰aurursodiol）。在神經(jīng)退行性疾病中，神經(jīng)細胞中線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)經(jīng)常會出現(xiàn)異常。線粒體是細胞的“能量中心“，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)則是生產(chǎn)多種蛋白的“廠房”，這兩類細胞器的失常會導致蛋白折疊錯誤，能量代謝異常等問題，導致神經(jīng)細胞的死亡。約書亞和賈斯汀的設(shè)想是，通過這兩種藥物改善細胞內(nèi)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的健康狀態(tài)，從而延緩神經(jīng)細胞的死亡。它們的優(yōu)點是已經(jīng)獲得FDA的批準治療其它疾病，因此擁有經(jīng)過確認的安全性。

在2013年，約書亞和賈斯汀決定創(chuàng)建Amylyx公司，推動這一在大學宿舍中成型的科研項目進入臨床開發(fā)階段。那時，他們只有21和22歲，包括兩位聯(lián)合創(chuàng)始人在內(nèi)，這家初創(chuàng)公司也只有3名全職員工。

生物科技先驅(qū)和“冰桶挑戰(zhàn)“的饋贈

當約書亞和賈斯汀最初找到麻省總醫(yī)院（Mass General Hospital）的阿爾茨海默病專家Rudy Tanzi教授時，Tanzi教授很喜歡這兩個有沖勁的年輕人，但是對他們提出的假說并沒有很在意。

“那時候他們還只是小孩子，“Tanzi教授回顧道：“實話說，我覺得他們的假說有些天真，不過我覺得可以跟他們一起做個實驗，讓他們也認識到科學的不容易。” Tanzi教授幫助約書亞和賈斯汀設(shè)計了一項實驗，檢驗這兩款藥物防止神經(jīng)細胞因為氧化應激而死亡的能力。“我心里覺得這個實驗肯定沒戲。”Tanzi教授說。

然而，幾個月后，約書亞和賈斯汀匯報了實驗結(jié)果，苯丁酸鈉和?；撬岫悸?lián)用，能夠?qū)⑸窠?jīng)細胞因為氧化應激而產(chǎn)生的死亡減少90%！而且臨床前實驗的結(jié)果不斷得到重復，Tanzi教授決定幫助約書亞和賈斯汀聯(lián)系他在麻省總醫(yī)院的同事，籌劃開展臨床試驗。而在尋求支持臨床試驗的資金方面，約書亞和賈斯汀也幸運地遇到了一位生物技術(shù)領(lǐng)域的先驅(qū)，他就是前健贊（Genzyme）公司首席執(zhí)行官Henri Temeer先生。

Henri Temeer先生被業(yè)界廣泛認為是創(chuàng)建罕見病藥物開發(fā)商業(yè)模式的先驅(qū)，他在健贊任職期間，將健贊公司打造成為行業(yè)領(lǐng)先的罕見病藥物開發(fā)公司。在2016年，他與Morningside Ventures和ALS Investment Venture一起對Amylyx公司投資500萬美元，支持它的臨床開發(fā)計劃。

AMX0035臨床開發(fā)的另一部分啟動資金來自曾經(jīng)風靡全球的“冰桶挑戰(zhàn)“，這一讓很多人了解到ALS的活動，為支持ALS的研究募集了超過2億美元的資金。而AMX0035的2期臨床試驗是冰桶挑戰(zhàn)籌集的資金資助的首批臨床試驗之一。

令人惋惜的是，Temeer先生和冰桶挑戰(zhàn)的聯(lián)合創(chuàng)始人都在近幾年相繼離世，然而他們的饋贈仍然在繼續(xù)支持AMX0035的臨床開發(fā)。

為ALS患者帶來一線曙光

提到ALS，人們可能會想到著名的物理學家霍金先生。然而，霍金先生患上的ALS是一種進展非常緩慢的疾病亞型。對于大多數(shù)ALS患者來說，從疾病癥狀出現(xiàn)，到致殘、癱瘓、以至死亡，也不過三、五年時間。而且目前沒有治愈療法，只有兩款FDA獲批的療法可以暫時緩解疾病無情的前進步伐。

在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表的這項2期臨床試驗中，137名ALS患者接受了AMX0035組合療法或者安慰劑的治療。在接受治療24周之后，使用綜合衡量ALS患者日常功能的ALSFRS-R評分，AMX0035組患者的評分每月下降1.24點，而安慰劑組的下降幅度為每月1.66點（p=0.03），在6個月結(jié)束時，兩組患者的平均評分差距為2.9點。

“即使是兩個點的評分變化，對患者的日常生活來說也是重大的改變，”這項臨床研究的負責人，麻省總醫(yī)院的Sabrina Paganoni博士說：“兩個點的差別意味著可以成功進食跟需要使用喂食管之間的區(qū)別，或者能夠走路和需要使用輪椅之間的區(qū)別。”

Tanzi教授回憶起當CENTAUR臨床試驗結(jié)果剛出來時的情景，約書亞和賈斯汀在凌晨打電話叫醒他，叫他備上好酒，有好消息了。

“他們沒有說任何跟錢有關(guān)的事，也沒有說任何跟他們的生物技術(shù)公司成功相關(guān)的話題，“Tanzi教授說：”他們告訴我，‘我們將能夠幫助ALS患者!’”