一名20出頭的大學(xué)本科生的想法如何成為一款有望為ALS患者帶來(lái)希望的創(chuàng)新療法呢？今天我們來(lái)回顧一下AMX0035不尋常的開(kāi)發(fā)路程。

“神經(jīng)細(xì)胞為什么會(huì)死？”

對(duì)于開(kāi)發(fā)神經(jīng)退行性疾病療法的研發(fā)人員來(lái)說(shuō)，神經(jīng)細(xì)胞為什么會(huì)死可以說(shuō)是他們需要解決的終極挑戰(zhàn)。因?yàn)?，幾乎所有的神?jīng)退行性疾病的特征之一都是神經(jīng)細(xì)胞的死亡。無(wú)論是阿爾茨海默病，帕金森病，還是肌萎縮側(cè)索硬化，患者都會(huì)出現(xiàn)大腦或脊髓中神經(jīng)細(xì)胞死亡。而死去的神經(jīng)細(xì)胞功能無(wú)法再生，是患者認(rèn)知以及運(yùn)動(dòng)功能下降的重要原因。

然而，由于神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜性，科研人員仍然無(wú)法確認(rèn)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡的“罪魁禍?zhǔn)?rdquo;。這也是多種神經(jīng)退行性疾病的研發(fā)停滯不前的原因之一。

7年前，當(dāng)約書(shū)亞思考這個(gè)問(wèn)題時(shí)，他的想法是，雖然我們尚且無(wú)法找到導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡的根本原因，但是既然神經(jīng)細(xì)胞的死亡與疾病的臨床進(jìn)展相關(guān)，我們能不能找出一種方法延緩神經(jīng)細(xì)胞的死亡過(guò)程？

與他的大學(xué)同學(xué)，攻讀神經(jīng)科學(xué)學(xué)位的大四學(xué)生賈斯汀·克萊（Justin Klee）先生一起，約書(shū)亞找出兩種藥物，它們是苯丁酸鈉（sodium phenylbutrate）和牛磺酸二醇（taurursodiol）。在神經(jīng)退行性疾病中，神經(jīng)細(xì)胞中線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)異常。線粒體是細(xì)胞的“能量中心“，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)則是生產(chǎn)多種蛋白的“廠房”，這兩類細(xì)胞器的失常會(huì)導(dǎo)致蛋白折疊錯(cuò)誤，能量代謝異常等問(wèn)題，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的死亡。約書(shū)亞和賈斯汀的設(shè)想是，通過(guò)這兩種藥物改善細(xì)胞內(nèi)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的健康狀態(tài)，從而延緩神經(jīng)細(xì)胞的死亡。它們的優(yōu)點(diǎn)是已經(jīng)獲得FDA的批準(zhǔn)治療其它疾病，因此擁有經(jīng)過(guò)確認(rèn)的安全性。

在2013年，約書(shū)亞和賈斯汀決定創(chuàng)建Amylyx公司，推動(dòng)這一在大學(xué)宿舍中成型的科研項(xiàng)目進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。那時(shí)，他們只有21和22歲，包括兩位聯(lián)合創(chuàng)始人在內(nèi)，這家初創(chuàng)公司也只有3名全職員工。

生物科技先驅(qū)和“冰桶挑戰(zhàn)“的饋贈(zèng)

當(dāng)約書(shū)亞和賈斯汀最初找到麻省總醫(yī)院（Mass General Hospital）的阿爾茨海默病專家Rudy Tanzi教授時(shí)，Tanzi教授很喜歡這兩個(gè)有沖勁的年輕人，但是對(duì)他們提出的假說(shuō)并沒(méi)有很在意。

“那時(shí)候他們還只是小孩子，“Tanzi教授回顧道：“實(shí)話說(shuō)，我覺(jué)得他們的假說(shuō)有些天真，不過(guò)我覺(jué)得可以跟他們一起做個(gè)實(shí)驗(yàn)，讓他們也認(rèn)識(shí)到科學(xué)的不容易。” Tanzi教授幫助約書(shū)亞和賈斯汀設(shè)計(jì)了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，檢驗(yàn)這兩款藥物防止神經(jīng)細(xì)胞因?yàn)檠趸瘧?yīng)激而死亡的能力。“我心里覺(jué)得這個(gè)實(shí)驗(yàn)肯定沒(méi)戲。”Tanzi教授說(shuō)。

然而，幾個(gè)月后，約書(shū)亞和賈斯汀匯報(bào)了實(shí)驗(yàn)結(jié)果，苯丁酸鈉和?；撬岫悸?lián)用，能夠?qū)⑸窠?jīng)細(xì)胞因?yàn)檠趸瘧?yīng)激而產(chǎn)生的死亡減少90%！而且臨床前實(shí)驗(yàn)的結(jié)果不斷得到重復(fù)，Tanzi教授決定幫助約書(shū)亞和賈斯汀聯(lián)系他在麻省總醫(yī)院的同事，籌劃開(kāi)展臨床試驗(yàn)。而在尋求支持臨床試驗(yàn)的資金方面，約書(shū)亞和賈斯汀也幸運(yùn)地遇到了一位生物技術(shù)領(lǐng)域的先驅(qū)，他就是前健贊（Genzyme）公司首席執(zhí)行官Henri Temeer先生。

Henri Temeer先生被業(yè)界廣泛認(rèn)為是創(chuàng)建罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)商業(yè)模式的先驅(qū)，他在健贊任職期間，將健贊公司打造成為行業(yè)領(lǐng)先的罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)公司。在2016年，他與Morningside Ventures和ALS Investment Venture一起對(duì)Amylyx公司投資500萬(wàn)美元，支持它的臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃。

AMX0035臨床開(kāi)發(fā)的另一部分啟動(dòng)資金來(lái)自曾經(jīng)風(fēng)靡全球的“冰桶挑戰(zhàn)“，這一讓很多人了解到ALS的活動(dòng)，為支持ALS的研究募集了超過(guò)2億美元的資金。而AMX0035的2期臨床試驗(yàn)是冰桶挑戰(zhàn)籌集的資金資助的首批臨床試驗(yàn)之一。

令人惋惜的是，Temeer先生和冰桶挑戰(zhàn)的聯(lián)合創(chuàng)始人都在近幾年相繼離世，然而他們的饋贈(zèng)仍然在繼續(xù)支持AMX0035的臨床開(kāi)發(fā)。

為ALS患者帶來(lái)一線曙光

提到ALS，人們可能會(huì)想到著名的物理學(xué)家霍金先生。然而，霍金先生患上的ALS是一種進(jìn)展非常緩慢的疾病亞型。對(duì)于大多數(shù)ALS患者來(lái)說(shuō)，從疾病癥狀出現(xiàn)，到致殘、癱瘓、以至死亡，也不過(guò)三、五年時(shí)間。而且目前沒(méi)有治愈療法，只有兩款FDA獲批的療法可以暫時(shí)緩解疾病無(wú)情的前進(jìn)步伐。

在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的這項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中，137名ALS患者接受了AMX0035組合療法或者安慰劑的治療。在接受治療24周之后，使用綜合衡量ALS患者日常功能的ALSFRS-R評(píng)分，AMX0035組患者的評(píng)分每月下降1.24點(diǎn)，而安慰劑組的下降幅度為每月1.66點(diǎn)（p=0.03），在6個(gè)月結(jié)束時(shí)，兩組患者的平均評(píng)分差距為2.9點(diǎn)。

“即使是兩個(gè)點(diǎn)的評(píng)分變化，對(duì)患者的日常生活來(lái)說(shuō)也是重大的改變，”這項(xiàng)臨床研究的負(fù)責(zé)人，麻省總醫(yī)院的Sabrina Paganoni博士說(shuō)：“兩個(gè)點(diǎn)的差別意味著可以成功進(jìn)食跟需要使用喂食管之間的區(qū)別，或者能夠走路和需要使用輪椅之間的區(qū)別。”

Tanzi教授回憶起當(dāng)CENTAUR臨床試驗(yàn)結(jié)果剛出來(lái)時(shí)的情景，約書(shū)亞和賈斯汀在凌晨打電話叫醒他，叫他備上好酒，有好消息了。

“他們沒(méi)有說(shuō)任何跟錢有關(guān)的事，也沒(méi)有說(shuō)任何跟他們的生物技術(shù)公司成功相關(guān)的話題，“Tanzi教授說(shuō)：”他們告訴我，‘我們將能夠幫助ALS患者!’”