山東省醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法

 

第一章  總   則

 

第一條  為加強醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國中醫(yī)藥法》《山東省中醫(yī)藥條例》和《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法（試行）》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第20號），結(jié)合本省實際，制定本辦法。

第二條  本省行政區(qū)域內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)制劑的注冊申請、調(diào)劑使用以及進行相關(guān)的審評、審批、檢驗和監(jiān)督管理，適用本辦法。

第三條  醫(yī)療機構(gòu)制劑，是指醫(yī)療機構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準而配制、自用的固定處方制劑。醫(yī)療機構(gòu)配制的制劑，應(yīng)當是市場上沒有供應(yīng)的品種。

符合《中華人民共和國中醫(yī)藥法》第三十二條和國家藥品監(jiān)督管理部門所規(guī)定的傳統(tǒng)中藥制劑，經(jīng)備案后即可配制，不需要取得制劑批準文號，具體要求參見相關(guān)規(guī)定。

第四條  有下列情形之一的，不得作為醫(yī)療機構(gòu)制劑申報：

（一）市場上已有供應(yīng)的品種；

（二）含有未經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準的活性成份的品種；

（三）除變態(tài)反應(yīng)原外的生物制品；

（四）中藥注射劑；

（五）中藥、化學(xué)藥組成的復(fù)方制劑；

（六）麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品;

（七）其他不符合國家有關(guān)規(guī)定的制劑。

第五條  有下列情形之一的，不納入醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑管理范圍:

（一）中藥加工成細粉，臨用時加水、酒、醋、蜜、麻油等中藥傳統(tǒng)基質(zhì)調(diào)配、外用，在醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)由醫(yī)務(wù)人員調(diào)配使用；

（二）鮮藥榨汁；

（三）受患者委托，按照醫(yī)師開具的處方應(yīng)用中藥傳統(tǒng)工藝加工而成的制品；

（四）國家規(guī)定不作為醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑管理的其他情形。

第六條  山東省藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱省局）負責(zé)全省醫(yī)療機構(gòu)制劑的注冊、調(diào)劑使用和監(jiān)督管理工作。

山東省食品藥品審評查驗中心（以下簡稱省審評查驗中心）負責(zé)醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊（含再注冊、補充申請）的受理、技術(shù)審評、現(xiàn)場核查等工作。

山東省食品藥品檢驗研究院（以下簡稱省檢驗研究院）負責(zé)醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊、補充申請的注冊檢驗與標準復(fù)核工作。

第七條  醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊的申請人，應(yīng)當是持有《醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》并取得《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》的醫(yī)療機構(gòu)。

未取得《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》或者取得的《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》無相應(yīng)制劑劑型的“醫(yī)院”類別的醫(yī)療機構(gòu)可以委托配制的方式申請醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑。接受委托配制的單位應(yīng)當是取得《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》的醫(yī)療機構(gòu)或者通過藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查的藥品生產(chǎn)企業(yè)。委托配制的制劑劑型應(yīng)當與受托方持有的《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》或者藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查相關(guān)證明性材料所載明的范圍一致。

第八條  醫(yī)療機構(gòu)制劑只能在本醫(yī)療機構(gòu)或者經(jīng)批準調(diào)劑使用的醫(yī)療機構(gòu)，憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師或者執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師的處方使用，并與《醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》所載明的診療范圍一致。

 

第二章  醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊

 

第九條  申請醫(yī)療機構(gòu)制劑，應(yīng)當進行相應(yīng)的臨床前研究，包括處方篩選、配制工藝、質(zhì)量指標、藥理、毒理學(xué)研究等。

第十條  申請醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊所報送的資料應(yīng)當真實、完整、規(guī)范。

第十一條  申請制劑所用的化學(xué)原料藥應(yīng)當具有藥品批準文號或者登記號（登記狀態(tài)標識為A），并符合法定的藥品標準。申請制劑所用的中藥材、中藥飲片應(yīng)當符合法定的藥品標準，實施藥品批準文號管理的中藥材、中藥飲片應(yīng)當具有藥品批準文號。

第十二條  申請人應(yīng)當對其申請注冊的制劑或者使用的處方、工藝、用途等，提供申請人或者他人在中國的專利及其權(quán)屬狀態(tài)說明；他人在中國存在專利的，申請人應(yīng)當提交對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明。

第十三條  醫(yī)療機構(gòu)制劑的名稱，應(yīng)當按照國家藥品監(jiān)督管理部門頒布的藥品命名原則命名，不得使用商品名稱。

第十四條  醫(yī)療機構(gòu)配制制劑使用的輔料和直接接觸制劑的包裝材料、容器等，應(yīng)當符合國家藥品監(jiān)督管理部門有關(guān)輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的管理規(guī)定。

第十五條  醫(yī)療機構(gòu)制劑的質(zhì)量標準和說明書由省局根據(jù)申請人申報的資料，在批準制劑申請時一并予以核準。醫(yī)療機構(gòu)制劑的說明書和標簽應(yīng)當按照國家藥品監(jiān)督管理部門有關(guān)藥品說明書和標簽的管理規(guī)定印制，其文字、圖案不得超出核準的內(nèi)容，并需標注“本制劑僅限本醫(yī)療機構(gòu)使用”字樣。

    第十六條  醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊包括臨床試驗申請和配制申請。新制劑一般應(yīng)當先申報臨床試驗，獲得同意并完成臨床試驗后，再申請配制。已有同品種獲得醫(yī)療機構(gòu)制劑批準文號，且不違反制劑禁止申報情形的，可直接申請配制。對于中藥制劑臨床真實世界數(shù)據(jù)可以代替臨床試驗研究。

第十七條  省局收到臨床試驗申請全部資料后40日內(nèi)組織完成技術(shù)審評，符合規(guī)定的，核發(fā)《醫(yī)療機構(gòu)制劑臨床研究批件》。

參照國家藥物臨床試驗?zāi)驹S可制度，對醫(yī)療機構(gòu)制劑臨床試驗實施默示許可。醫(yī)療機構(gòu)制劑臨床試驗申請，自受理之日起40日內(nèi)，未收到省局意見的，可以按照提交的方案開展臨床試驗。

    第十八條  臨床研究用的制劑應(yīng)當按照醫(yī)療機構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范或者藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求配制，配制的制劑應(yīng)當符合經(jīng)省審評查驗中心審定的質(zhì)量標準。申請人可以自行或者委托有資質(zhì)的檢驗機構(gòu)對臨床試驗樣品進行檢驗，檢驗合格后方可用于臨床試驗。

第十九條  醫(yī)療機構(gòu)制劑的臨床研究，應(yīng)當取得受試者知情同意書以及倫理委員會的同意，按照藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的要求在本醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)實施，受試例數(shù)不得少于60例。

第二十條  臨床試驗期間，發(fā)生臨床試驗方案變更、重大藥學(xué)變更或者非臨床研究安全性問題的，申請人應(yīng)當及時將變更情況報送省局和省審評查驗中心；發(fā)現(xiàn)存在安全性及其他風(fēng)險的，應(yīng)當及時采取修改臨床試驗方案、暫?；蛘呓K止臨床試驗方案等措施。

第二十一條  完成臨床研究后，申請人通過山東政務(wù)服務(wù)平臺“藥品行政許可審批系統(tǒng)”（以下簡稱審批系統(tǒng)）提交醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊申報資料。

第二十二條  省局收到電子申報資料后，5日內(nèi)完成形式審查，符合要求的，出具受理通知書；不符合要求的，出具不予受理通知書。

第二十三條  注冊申請受理后，省審評查驗中心10日內(nèi)組織對制劑的研究、配制和臨床使用情況進行現(xiàn)場核查。同時，抽取連續(xù)配制的3批樣品，通知省檢驗研究院進行樣品檢驗和標準復(fù)核。

現(xiàn)場核查內(nèi)容：

（一）研制人員是否與申報資料一致；

（二）儀器、設(shè)備能否滿足配制需要；

（三）研究原始記錄及檢驗用樣品試制，檢驗原始記錄時間及內(nèi)容是否與申報資料一致；

（四）原料、輔料來源（供貨協(xié)議、購買發(fā)票、藥品注冊批準證明文件、藥品生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照等復(fù)印件）、數(shù)量、檢驗報告書等；

（五）樣品留樣情況；

（六）藥理毒理試驗條件、試驗動物、試驗原始記錄；

（七）臨床試驗條件、知情同意書、臨床試驗用藥物的接收和使用、臨床試驗數(shù)據(jù)的溯源、圖譜、統(tǒng)計報告等；

（八）生產(chǎn)批量與其實際生產(chǎn)條件和能力是否匹配、樣品批量生產(chǎn)過程、批生產(chǎn)和檢驗記錄、是否具有樣品及相關(guān)原料、輔料檢驗所需的各種儀器設(shè)備、標準物質(zhì)等。

第二十四條  省檢驗研究院收到抽驗樣品后，30日內(nèi)完成檢驗（需標準復(fù)核的為40日），出具質(zhì)量標準復(fù)核報告和3批樣品檢驗報告書。

第二十五條  省審評查驗中心收到質(zhì)量標準復(fù)核報告和3批樣品檢驗報告書后，30日內(nèi)完成審評，并出具綜合審評意見。省審評查驗中心將綜合審評意見、核定的質(zhì)量標準、說明書、現(xiàn)場核查報告等掃描上傳審批系統(tǒng)。

注冊申請受理后，需要申請人在原申報資料基礎(chǔ)上補充新的技術(shù)資料的，省審評查驗中心提出一次性補充資料要求，列明全部問題后，以書面方式通知申請人在80日內(nèi)補充資料。申請人應(yīng)當一次性按要求提交全部補充資料，補充資料時間不計入藥品審評時限。省審評查驗中心認為存在實質(zhì)性缺陷無法補正的，提出不予批準的意見。

第二十六條  省局收到資料后，14日內(nèi)完成審批。符合規(guī)定的，核發(fā)《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊批件》；不符合規(guī)定的，出具不予行政許可決定書。

第二十七條  山東省醫(yī)療機構(gòu)制劑批準文號的格式為：魯藥制字H（Z）＋4位年號＋4位流水號。 H-化學(xué)制劑，Z-中藥制劑。

 

第三章  補充申請

 

第二十八條  醫(yī)療機構(gòu)配制制劑，應(yīng)當嚴格執(zhí)行經(jīng)批準的工藝和質(zhì)量標準，不得擅自變更工藝、處方、配制地點和委托配制單位。需要變更的，申請人應(yīng)當提出補充申請，報送相關(guān)資料，經(jīng)批準后方可執(zhí)行。

第二十九條  醫(yī)療機構(gòu)制劑批準注冊后，如需變更以下內(nèi)容的，應(yīng)當提出補充申請：

（一）改變可能影響制劑質(zhì)量的工藝和處方；

    （二）變更配制場地；

    （三）修改制劑質(zhì)量標準；

    （四）變更直接接觸制劑的包裝材料或者容器；

    （五）變更制劑處方中原料藥產(chǎn)地；

    （六）變更被委托配制單位或者委托配制地址；

    （七）變更制劑有效期；

    （八）變更醫(yī)療機構(gòu)名稱或者地址名稱；

    （九）變更制劑包裝規(guī)格；

    （十）增加說明書安全性內(nèi)容;

    （十一）其他。

前款（一）（二）（六）項需進行現(xiàn)場檢查和1批抽樣檢驗；（三）（四）（五）項需進行1批注冊檢驗。

第三十條  申報補充申請，申請人通過審批系統(tǒng)提交醫(yī)療機構(gòu)制劑補充申請申報資料。

第三十一條  省局收到電子申報資料后，5日內(nèi)完成形式審查，符合要求的，出具受理通知書；不符合要求的，出具不予受理通知書。

第三十二條  補充申請受理后，省審評查驗中心應(yīng)當進行初步審查，需要現(xiàn)場核查和檢驗的，10日內(nèi)組織現(xiàn)場核查。同時，抽取1批樣品，通知省檢驗研究院復(fù)核檢驗。

第三十三條  省檢驗研究院收到樣品后，30日內(nèi)完成檢驗（需標準復(fù)核的為40日），出具檢驗報告書（標準復(fù)核報告），并通知申請人。

第三十四條  省審評查驗中心收到質(zhì)量標準復(fù)核報告和樣品檢驗報告書后，30日內(nèi)完成審評，出具綜合審評意見，并將綜合審評意見、核定的質(zhì)量標準、說明書、現(xiàn)場核查報告掃描上傳審批系統(tǒng)。

第三十五條  省局收到資料后，14日內(nèi)完成審批。符合規(guī)定的，核發(fā)《醫(yī)療機構(gòu)制劑補充申請批件》；不符合規(guī)定的，出具不予行政許可決定書。

 

第四章  再注冊

 

第三十六條  醫(yī)療機構(gòu)制劑批準文號的有效期為3年。有效期屆滿需要繼續(xù)配制的，申請人應(yīng)當在有效期屆滿前3個月按照原許可程序提出再注冊申請。符合應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案管理的品種按照相關(guān)規(guī)定執(zhí)行，可免予再注冊。

第三十七條  有下列情形之一的，不予再注冊，并注銷制劑批準文號：

（一）市場上已有供應(yīng)的品種；

（二）按照《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法（試行）》應(yīng)予撤銷批準文號的；

（三）未在規(guī)定時間內(nèi)提出再注冊申請的；

（四）其他不符合規(guī)定的。

第三十八條  申請人通過審批系統(tǒng)提交醫(yī)療機構(gòu)制劑再注冊申報資料。

第三十九條  省審評查驗中心收到申報資料后，5日內(nèi)完成形式審查，符合要求的，出具受理通知書；不符合要求的，出具不予受理通知書。

第四十條  申請受理后，省審評查驗中心20日內(nèi)完成審評，并出具審評意見。符合要求的，省局10日內(nèi)予以核發(fā)《醫(yī)療機構(gòu)制劑再注冊批件》，不符合要求的，出具不予行政許可決定書。

第四十一條  申請人未按照規(guī)定時間申請制劑再注冊，文號過期不得再行配制，省局60日內(nèi)注銷該制劑批準文號。

 

第五章  調(diào)劑使用

 

第四十二條  醫(yī)療機構(gòu)制劑一般不得調(diào)劑使用。發(fā)生災(zāi)情、疫情、突發(fā)事件或者臨床急需而市場沒有供應(yīng)的，或者符合《山東省中醫(yī)藥條例》等規(guī)定情形的，可以申請調(diào)劑使用，屬省內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)制劑調(diào)劑的，應(yīng)當經(jīng)省局批準。

第四十三條  申請調(diào)劑使用的醫(yī)療機構(gòu)，通過審批系統(tǒng)提交醫(yī)療機構(gòu)制劑調(diào)劑使用申報資料。

第四十四條  省局收到申報資料后，5日內(nèi)完成形式審查，符合要求的，出具受理通知書；不符合要求的，出具不予受理通知書。

第四十五條  申請受理后，省局10日內(nèi)完成審批，符合要求的，核發(fā)《醫(yī)療機構(gòu)制劑調(diào)劑使用批件》；不符合要求的，出具不予行政許可決定書。

第四十六條  屬國家藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定的特殊制劑以及跨省調(diào)劑的，按國家藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定辦理。

第四十七條  調(diào)劑使用期限為2年，并不得超過調(diào)出方《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》和醫(yī)療機構(gòu)制劑批準文號的有效期限。已調(diào)劑的制劑應(yīng)當在有效期內(nèi)使用。

第四十八條  調(diào)出方對醫(yī)療機構(gòu)制劑的質(zhì)量負責(zé)。調(diào)入方應(yīng)當嚴格按照制劑的說明書要求貯存使用，并對超范圍使用或者使用不當造成的不良后果負責(zé)。

第四十九條  申請制劑調(diào)劑的醫(yī)療機構(gòu)有下列情形之一的，不予許可：

（一）宣傳或者變相宣傳制劑療效的；

（二）經(jīng)抽驗制劑質(zhì)量不合格的；

（三）違反醫(yī)療機構(gòu)制劑配制管理規(guī)范不能保證制劑質(zhì)量的；

（四）未真實、準確、完整地記錄制劑調(diào)劑使用情況的；

（五）超出所批準的調(diào)劑制劑品種、范圍和數(shù)量進行調(diào)劑的。

 

第六章  附   則

 

第五十條  本辦法中所稱固定處方制劑，是指制劑處方固定不變，配制工藝成熟，并且可以在臨床上長期用于某一病癥的制劑。

第五十一條  本辦法中辦理時限均以工作日計算，不含法定節(jié)假日。

第五十二條  本辦法于2021年4月15日起施行，有效期至2026年4月14日。《山東省〈醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法（試行）〉實施細則》（魯食藥監(jiān)發(fā)〔2005〕42號）同時廢止。  

 

附件：1.醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊申報資料

2.醫(yī)療機構(gòu)制劑補充申請申報資料

3.醫(yī)療機構(gòu)制劑再注冊申報資料

4.醫(yī)療機構(gòu)制劑調(diào)劑使用申報資料

 

附件1

醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊申報資料

 

申報資料項目

1.制劑名稱及命名依據(jù);

2.立題目的以及該品種的市場供應(yīng)情況;

3.證明性文件;

4.標簽及說明書設(shè)計樣稿;

5.處方組成、來源、理論依據(jù)以及使用背景情況;

6.配制工藝的研究資料及文獻資料;

7.質(zhì)量研究的試驗資料及文獻資料;

8.制劑的質(zhì)量標準草案及起草說明;

9.制劑的穩(wěn)定性試驗資料;

10.樣品的自檢報告書;

11.原料、輔料的來源及質(zhì)量標準;

12.直接接觸制劑的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準;

13.主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料;

14.單次給藥毒性試驗資料及文獻資料;

15.重復(fù)給藥毒性試驗資料及文獻資料;

16.臨床研究方案;

17.臨床研究總結(jié)（申報配制時提供）。

二、申報資料說明

（一）申報資料的具體要求

1.制劑名稱及命名依據(jù)

（1）制劑名稱包括中文名、漢語拼音名，命名應(yīng)當符合中國藥品通用名稱、中成藥通用名稱命名技術(shù)指導(dǎo)原則或者國家藥典委員會以其它方式確定的藥品通用名稱或者藥品命名指導(dǎo)原則等，并闡釋命名依據(jù)。

（2）制劑名稱應(yīng)當明確、簡短、規(guī)范，不得使用商品名稱，不得與已批準的藥品和醫(yī)療機構(gòu)制劑重名。已有標準制劑名稱應(yīng)當與標準一致。

2.立題目的以及該品種的市場供應(yīng)情況

重點評估合法性、安全性、必要性。

3.證明性文件

（1）《醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》。

（2）醫(yī)療機構(gòu)制劑或者使用的處方、工藝等的專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明，以及對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的承諾書。

（3）提供化學(xué)原料藥的合法來源證明文件，包括：銷售發(fā)票、檢驗報告書、藥品標準等資料。

（4）提供直接接觸藥品的包裝材料和容器符合藥用的證明材料及質(zhì)量標準。

（5）申請委托配制中藥制劑的，還應(yīng)提供：委托配制合同、制劑配制單位的《醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》證明材料。

（6）委托試驗的，應(yīng)當提供申請人與被委托機構(gòu)的合同書，并附該機構(gòu)合法登記證明、必要的資質(zhì)證明。

（7）證明性文件發(fā)生變更的，應(yīng)當提供變更證明。

4.標簽和說明書設(shè)計樣稿

（1）說明書和標簽應(yīng)當符合國家藥品監(jiān)督管理部門制定的《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》的要求。

（2）在說明書標題下方應(yīng)注明“請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用”的忠告語。含興奮劑類藥材及藥品的制劑應(yīng)當在警示語位置標注“運動員慎用”。外用制劑在說明書的右上角標明專用標識“外”，內(nèi)服制劑則不標。對于既可內(nèi)服，又可外用的中藥制劑，可不標注外用藥品標識。

（3）標簽應(yīng)當以說明書為依據(jù)，除標注配制批號、配制日期外，其內(nèi)容不得超出說明書的范圍，不得印有暗示療效、誤導(dǎo)使用和不適當宣傳產(chǎn)品的文字和標識。各項中文字內(nèi)容較多、不能完全注明的應(yīng)當加注“詳見說明書”字樣；不可夸大療效或者突出印制部分功能主治。

（4）說明書和標簽均需標注“本制劑僅限本醫(yī)療機構(gòu)使用”字樣。

5.處方組成、來源、理論依據(jù)以及使用背景情況

    化學(xué)制劑應(yīng)提供處方篩選的情況,中藥制劑應(yīng)提供詳細的處方組方依據(jù)。

6.配制工藝的研究資料及文獻資料

配制工藝應(yīng)當做到科學(xué)、合理、可行，力求達到制劑安全、有效、可控和穩(wěn)定。工藝研究應(yīng)當對整個工藝過程進行詳細研究，并對工藝及工藝參數(shù)設(shè)定的合理性進行闡述。

描述制劑的配制工藝，提供工藝篩選的研究資料(包括選定工藝的依據(jù))，3批中試數(shù)據(jù)以及相關(guān)文獻資料。

7.質(zhì)量研究的試驗資料及文獻資料

質(zhì)量研究項目一般包括性狀、鑒別、檢查和含量測定等,應(yīng)當充分考慮制劑工藝和制劑本身性質(zhì)對質(zhì)量的影響。

8.制劑的質(zhì)量標準草案及起草說明

制劑標準的制定應(yīng)當優(yōu)先考慮制劑的安全性和有效性，結(jié)合處方、配制工藝、使用等環(huán)節(jié)設(shè)定檢測項目和限度，一般包括：名稱、處方、制法、性狀、鑒別（顯微鑒別、理化鑒別）、檢查、浸出物或者提取物、含量測定、功能主治或者適應(yīng)癥、用法用量、規(guī)格、貯存等。應(yīng)當符合現(xiàn)行法規(guī)、技術(shù)規(guī)范、國家標準等規(guī)定，應(yīng)符合制劑劑型的特點，并能體現(xiàn)控制產(chǎn)品安全性、有效性及質(zhì)量的均一性、穩(wěn)定性方面的要求。

9.制劑的穩(wěn)定性試驗資料

制劑的穩(wěn)定性研究參照《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》執(zhí)行。一般包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，應(yīng)當采用中試或者生產(chǎn)規(guī)模的 3 批樣品，以能夠代表規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量。所用包裝材料和封裝條件與擬上市包裝一致?；瘜W(xué)制劑提供影響因素試驗、加速試驗（6個月）和長期試驗（６個月以上）的數(shù)據(jù)。中藥制劑提供加速試驗（6個月）和長期試驗（６個月以上）的數(shù)據(jù)。制劑有效期不足6個月的，按實際效期提交資料。

10.樣品的自檢報告書

應(yīng)當提供連續(xù)3批樣品中試或者生產(chǎn)規(guī)模樣品按制劑標準進行檢驗的檢驗報告書，報告書中應(yīng)當含有實測數(shù)據(jù)及結(jié)果。未取得《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》或者《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》無相應(yīng)制劑劑型的醫(yī)療機構(gòu)，應(yīng)當提供受委托配制單位出具的連續(xù) 3批制劑樣品的自檢報告。

11.原料、輔料的來源及質(zhì)量標準

應(yīng)當提供處方中所用原料和藥材的來源、質(zhì)量標準、檢驗報告及購貨發(fā)票等證明性文件復(fù)印件，實施批準文號管理的中藥材、中藥飲片還應(yīng)當提交批準證明文件及附件的復(fù)印件。

輔料應(yīng)當符合國家藥品監(jiān)督管理部門有關(guān)管理規(guī)定，應(yīng)當提供所用輔料的來源、質(zhì)量標準和檢驗報告書等證明性文件。

12.直接接觸制劑的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準

包裝材料和容器選擇應(yīng)當以制劑的性質(zhì)、包裝材料和容器的性質(zhì)及制劑穩(wěn)定性考核的結(jié)果為依據(jù)。

直接接觸制劑的包裝材料和容器，應(yīng)當符合國家藥品監(jiān)督管理部門有關(guān)管理規(guī)定，應(yīng)當提供直接接觸制劑的包裝材料和容器的來源、質(zhì)量標準和檢測報告書等證明性材料。

13.主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料

應(yīng)當提供藥效學(xué)試驗背景、試驗?zāi)康?、試驗材料、試驗方法、試驗結(jié)果、試驗結(jié)論、參考文獻等內(nèi)容。有關(guān)研究應(yīng)當遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的要求原則。

14.單次給藥毒性試驗資料及文獻資料

應(yīng)當提供試驗背景、試驗?zāi)康?、試驗材料、試驗方法、試驗結(jié)果、試驗結(jié)論、參考文獻等內(nèi)容。應(yīng)當參照《藥物單次給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》執(zhí)行，有關(guān)研究應(yīng)當遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的要求。

15.重復(fù)給藥毒性試驗資料及文獻資料

應(yīng)當提供試驗背景、試驗?zāi)康?、試驗材料、試驗方法、試驗結(jié)果、試驗結(jié)論、參考文獻等內(nèi)容。應(yīng)當參照《藥物重復(fù)給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》執(zhí)行，有關(guān)研究應(yīng)當遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的要求。

16.臨床研究方案

    臨床試驗必須遵循對照、隨機和重復(fù)的原則，臨床試驗設(shè)計的基本方法有隨機化、盲法、雙盲等。臨床試驗設(shè)計的基本類型有隨機平行組對照設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計、成組序貫設(shè)計等。

主要內(nèi)容：試驗題目與立題理由、研究背景、試驗?zāi)康摹⒀芯窟m應(yīng)范圍、試驗設(shè)計原則、受試者選擇（診斷標準、入選標準、排除標準、退出標準、例數(shù)）、受試藥物（來源、規(guī)格）、對照藥物（來源、規(guī)格，應(yīng)當選用正式批準生產(chǎn)的中藥制劑，作用機理應(yīng)與試驗藥品一致或相似）、給藥方案、試驗步驟、觀察指標與觀察時間（癥狀與體征、實驗室檢查、特殊檢查）、結(jié)果統(tǒng)計與分析方法、療效評定標準、中止和結(jié)束臨床試驗標準、試驗用藥的管理、受試者編碼、揭盲規(guī)定、病例報告表、不良反應(yīng)記錄與嚴重不良反應(yīng)事件報告方法、倫理學(xué)要求、主要參考文獻。

17.臨床研究總結(jié)

臨床研究總結(jié)應(yīng)包括如下內(nèi)容：摘要、試驗單位、試驗?zāi)康摹⑦m應(yīng)癥范圍、受試者選擇（年齡、性別、體重、健康檢查、診斷標準、入選標準、排除標準、退出標準、病例數(shù)）、試驗分組方法、受試藥物（來源、批號、規(guī)格、保存條件）、對照藥物（來源、批號、規(guī)格、保存條件）、給藥方案、試驗步驟、觀察指標與觀察時間（癥狀與體征、實驗室檢查、特殊檢查）、療效評定標準、試驗結(jié)果（實際病例數(shù)與分配、受試者基本情況分析與可比性分析、主要觀察指標結(jié)果及分析、療效分析、不良反應(yīng)分析）、試驗結(jié)論、有關(guān)試驗中特別情況的說明、典型病例、試驗用藥品檢驗報告書、參加單位臨床小結(jié)、統(tǒng)計分析報告、主要參考文獻等。應(yīng)注意圍繞適應(yīng)病癥，對處方合理性、創(chuàng)新性及臨床試驗的科學(xué)性、可行性進行簡明扼要的論述。

（二）申報資料的豁免

1.已有同品種獲得醫(yī)療機構(gòu)制劑批準文號，可免報申報資料13項-17項。

2.根據(jù)中醫(yī)藥理論組方配制（制劑配制過程沒有使原組方中治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生變化的），且該處方在本醫(yī)療機構(gòu)具有5年以上使用歷史的中藥制劑，可免報資料13項-17項。有下列情況之一的，須報送資料14項、15項：

（1）處方組成含有法定標準中標識有毒性以及現(xiàn)代毒理學(xué)證明有毒性的藥材的;

（2）處方組成含有十八反、十九畏配伍禁忌的；

（3）處方中的藥味用量超過藥品標準規(guī)定的。

 

附件2

 

醫(yī)療機構(gòu)制劑補充申請申報資料

 

一、補充申請事項

1.改變可能影響制劑質(zhì)量的工藝和處方；

2.變更配制場地；

3.修改制劑質(zhì)量標準；

4.變更直接接觸制劑的包裝材料或者容器；

5.變更制劑處方中原料藥產(chǎn)地；

6.變更被委托配制單位或者委托配制地址；

7.變更制劑有效期；

8.變更醫(yī)療機構(gòu)名稱或者地址名稱；

9.變更制劑包裝規(guī)格；

10.增加說明書安全性內(nèi)容;

11.其他。

二、申報資料說明

（一）申報資料項目

1.制劑批準證明文件及其附件的復(fù)印件，包括但不限于制劑標準、說明書、包裝標簽樣稿及其他附件。

2.證明性文件，申請人應(yīng)當提供《醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》，對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的承諾書。對于不同申請事項，提供相應(yīng)的證明文件。

3.修訂的制劑說明書樣稿，并附詳細修訂說明。

4.修訂的制劑包裝標簽樣稿，并附詳細修訂說明。

5.藥學(xué)研究資料，根據(jù)對注冊事項的不同要求，分別提供部分或者全部藥學(xué)研究試驗資料和必要的國內(nèi)外文獻資料。

6.藥理毒理研究資料，根據(jù)對注冊事項的不同要求，分別提供部分或者全部藥理毒理研究的試驗資料和必要的國內(nèi)外文獻資料。

7．臨床試驗資料，要求進行臨床試驗的，應(yīng)當按照申請事項說明及有關(guān)要求，在臨床試驗前后分別提交所需項目資料。不要求進行臨床試驗的，可提供有關(guān)的臨床試驗文獻。

（二）有關(guān)說明

1.補充申請事項1，提供申報資料1項-7項；

2.補充申請事項2，提供申報資料1項-6項，提供變更前后的質(zhì)量和穩(wěn)定性對比研究資料；

3.補充申請事項3，提供申報資料1項-5項；

4.補充申請事項4、5、6，提供申報資料1項-5項，提供變更前后的質(zhì)量和穩(wěn)定性對比研究資料；

5.補充申請事項7，提供申報資料1項-5項，提供3批制劑的長期穩(wěn)定性試驗資料；

6.補充申請事項8、9、10，提供申報資料1項-4項；

7.補充申請事項11，提供申報資料1項、2項，并根據(jù)實際情況提供相應(yīng)資料。

8.補充申請事項1項-6項，需提供1批樣品的注冊檢驗報告。

 

附件3

 

醫(yī)療機構(gòu)制劑再注冊申報資料

 

1.3年內(nèi)制劑臨床使用情況及調(diào)劑使用情況總結(jié)；

2.不良反應(yīng)情況總結(jié)。

附件4

 

醫(yī)療機構(gòu)制劑調(diào)劑使用申報資料

 

1.制劑調(diào)出和調(diào)入雙方的《醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》復(fù)印件；

2.調(diào)劑雙方簽署的合同（含質(zhì)量保證協(xié)議）；

3.調(diào)劑使用的理由，調(diào)劑數(shù)量和使用期限；

4.調(diào)出方出具的制劑樣品自檢報告書。