目前有上百項新冠病毒抗體研發(fā)項目在全球范圍內進行，其中十多項研發(fā)項目有望今年進入臨床開發(fā)階段?？贵w療法被業(yè)界認為是在疫苗出現之前，為人們提供潛在治療方法和填補免疫力空白的橋梁。今天的這篇文章，將對新冠病毒抗體研發(fā)管線進行一個盤點。

中和抗體療法——具有治療和預防潛力的特異性療法

在開發(fā)新冠病毒療法方面，大自然也為我們提供了一個天然的“藥物研發(fā)機構”，那就是我們自身的免疫系統。免疫系統通過識別進入體內的新冠病毒中的特異性蛋白，能夠產生針對新冠病毒的免疫反應，其中，由B淋巴細胞產生的中和抗體是免疫反應中的重要一環(huán)。中和抗體可以說是經過大自然“千錘百煉”的免疫系統篩選出來的特異性新冠病毒療法。

目前的中和抗體療法開發(fā)主要通過三個手段：

1. 通過對曾受到新冠病毒感染的康復者血清中的抗體進行篩選，發(fā)現具有強力中和作用的抗體。

2. 通過對康復患者的B細胞進行分析，發(fā)現產生強力中和抗體的B細胞。

3. 通過向動物模型中注射與新冠病毒相關的蛋白抗原，激發(fā)中和抗體的產生。

與“老藥新用”的抗病毒療法相比，中和抗體是針對新冠病毒開發(fā)的療法，因此具有非常高的特異性。而且，抗體在血液中的穩(wěn)定性較高，中和抗體的注射可以提供被動免疫力，從而達到預防新冠病毒感染的效果。這一策略已經在預防埃博拉病毒方面顯示出效果，而且用于預防呼吸道合胞病毒（RSV）感染的抗體療法已經獲批上市。在預防性疫苗問世之前，中和抗體可能是為特定高危人群（例如老年人和一線醫(yī)務工作者）提供免疫力的有效方法。

十多項研發(fā)項目有望進入臨床開發(fā)

目前，多家生物技術和醫(yī)藥公司的中和抗體有望在今年進入臨床開發(fā)階段。其中進展速度較快的研發(fā)項目包括由Vir Biotechnology和葛蘭素史克公司聯合開發(fā)的候選抗體VIR-7831和VIR-7832。以及再生元（Regeneron）公司開發(fā)的中和抗體雞尾酒療法REGEN-COV2。它們都有望在今年夏天進入臨床開發(fā)階段。

中國的生物技術和醫(yī)藥公司也積極投入到新冠病毒中和抗體的開發(fā)中。除了上面提到的君實生物合作開發(fā)的JS016以外，上周，和鉑醫(yī)藥，艾伯維（AbbVie）、荷蘭烏得勒支大學及伊拉斯姆斯大學醫(yī)學中心聯合宣布，就一款預防和治療COVID-19的創(chuàng)新單克隆抗體達成戰(zhàn)略合作關系。根據合作協議，艾伯維將支持和鉑醫(yī)藥、荷蘭烏得勒支大學及伊拉斯姆斯大學醫(yī)學中心進行臨床前研究工作，同時將開始晚期臨床前和臨床期研究的準備工作。艾伯維有權獲得這款抗體的獨家研發(fā)和推廣權益。這款全人源化中和抗體名為47D11，關于它的臨床前研究日前已經在Nature Communication上發(fā)布。

此外，騰盛博藥已經與清華大學和深圳市第三人民醫(yī)院的研究團隊達成合作，共同開發(fā)多款強力單克隆中和抗體。百濟神州也與Atreca和IGM Biosciences公司達成合作，聯合開發(fā)針對新冠病毒的IgM和IgA型中和抗體。

創(chuàng)新技術增強病毒中和療法效力

目前新冠病毒的中和抗體研發(fā)管線中，大多數抗體的靶點為新冠病毒的刺突蛋白（S protein）。大部分候選抗體為IgG型抗體。刺突蛋白是新冠病毒進入細胞的關鍵，因此是抗體療法和疫苗開發(fā)的首選靶點。開發(fā)IgG型抗體可以利用生物醫(yī)藥行業(yè)開發(fā)單克隆抗體療法的研發(fā)經驗和生產設施，從而加快潛在療法的開發(fā)和生產過程。

同時，多家生物技術公司也在試圖利用創(chuàng)新科技，試圖進一步提高中和抗體的效力或開發(fā)創(chuàng)新中和療法。例如：

Vir Biotechnology與Xencor公司日前達成一項合作，將利用Xencor公司獨有的Xtend XmAb Fc技術，延長中和抗體在血液中的半衰期。這一技術通過對抗體Fc端的改造，提高它們與FcRn受體的親和力。它已經在獲批長效補體抗體Ultomiris中得到應用。提高抗體在血液中的穩(wěn)定性有助于延長中和抗體預防病毒感染的效果，讓高危人群在接受一劑中和抗體后，獲得長達數月的免疫力。

百濟神州的合作項目旨在開發(fā)IgM和IgA型新冠病毒中和抗體。IgM和IgA抗體與IgG相比，攜帶更多抗原結合域，它們可能提供更高的結合能力。

而Molecular Partners公司則試圖開發(fā)稱為DARPin蛋白的特異性刺突蛋白中和療法。DARPin蛋白與抗體一樣可以和抗原相結合，它的優(yōu)點在于分子量更小，而且可以將多個DARPin蛋白串聯起來，形成靶向刺突蛋白多個抗原表位的中和療法。Molecular Partners日前發(fā)布的新聞稿表示，該公司開發(fā)的DARPin蛋白能夠同時通過三種不同機制中和刺突蛋白的功能：它可以阻礙刺突蛋白與人類ACE2受體的結合；通過抑制刺突蛋白與特定蛋白酶的結合，防止刺突蛋白的激活；通過阻斷刺突蛋白的構象變化，終止病毒RNA注射進入人類細胞的過程。該公司的兩款候選療法已經在今年5月進入動物試驗階段，有望在今年下半年開展臨床試驗。

此外，Sab Biotherapeutics公司通過對牛進行基因工程改造，生產出能夠產出人源化抗體的轉基因牛。通過向這些牛體內注射新冠病毒抗原，該公司已經開發(fā)出針對新冠病毒的多克隆抗體。多克隆抗體的優(yōu)勢在于能夠與新冠病毒的多個抗原表位相結合，可能提高中和新冠病毒活性的能力。根據該公司近日發(fā)布的新聞稿，其中名為SAB-185的多克隆抗體在臨床前實驗中，中和新冠病毒所需的滴度比康復者血漿高4倍（在這一情況下，抗體滴度是能夠產生中和結果的最大稀釋度）。該公司已經與CSL Behring達成合作，共同開發(fā)這款多克隆抗體。

其它應用于新冠病毒中和抗體開發(fā)的新技術包括只包含重鏈可變區(qū)的單域“納米抗體”。日前在《細胞》雜志上發(fā)表的一篇科學研究已經表明，從大羊駝體內獲得的納米抗體能夠在體外實驗中有效中和SARS、MERS、以及新冠病毒的假病毒。Ossianix公司正在基于這一技術平臺開發(fā)新冠病毒中和抗體。

這些新技術可能從多方面改善病毒中和療法的效力，包括提高療法穩(wěn)定性，與抗原的親和力，拓展遞送途徑等等。

結語

日前，Vir Biotechnology公司的高級副總裁Brian Kelly先生在Nature Biotechnology上發(fā)文表示，傳統的抗體療法研發(fā)過程是一個緩慢的過程。5年前，從發(fā)現先導單克隆抗體到遞交1期臨床試驗的IND申請可能要花18個月的時間。然而，在大流行疫情爆發(fā)期間，這一開發(fā)速度顯然不能夠滿足全球人民的醫(yī)療需求。他在文中表示，大流行期間抗體療的臨床前開發(fā)過程可以縮短到5-6個月。如今，多個抗體研發(fā)項目即將進入臨床開發(fā)也驗證了加速開發(fā)策略的成果。COVID-19抗體療法在臨床研究中的結果如何，讓我們拭目以待。