人類免疫缺陷病毒（HIV），即艾滋?。ˋIDS）病毒，是造成人類免疫系統(tǒng)缺陷的一種病毒。該病毒通過攻擊人體免疫系統(tǒng)的指揮中樞——CD4 T細(xì)胞，從而使人體免疫系統(tǒng)癱瘓，患者往往需要接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）以控制疾病進(jìn)展。然而，凡事總有例外。大約0.5%的HIV感染者，似乎天然就具有對該病毒的控制能力，無需接受ART治療就能夠很好地抑制病毒在體內(nèi)復(fù)制，這些人被稱為“精英控制者”。

當(dāng)?shù)貢r間8月26日，美國Ragon研究所的一支研究團(tuán)隊在《Nature》發(fā)表了一篇題為“Distinct viral reservoirs in individuals with spontaneous control of HIV-1”的文章，通過對比分析精英控制者和ART控制者體內(nèi)的病毒庫，為99.5%的HIV患者帶來了治療甚至治愈的希望。

更為重要的是，其中1名精英控制者在23年內(nèi)沒有服用ART藥物，但是體內(nèi)卻沒有發(fā)現(xiàn)任何完整的前病毒序列，這種情況此前僅在“柏林病人”中出現(xiàn)，說明該患者極有可能已經(jīng)“自愈”！

沉寂的前病毒

HIV難以根除的原因在于，會把自己的遺傳信息插入人類的基因組，成為所謂的“前病毒”并長期潛伏以等待著合適的“激活”時機。一般而言，HIV感染者需要服用ART藥物抑制病毒復(fù)制，為什么精英控制者無需借助“外力”就可做到這一點？

為了探究其中的原因，研究人員對64名精英控制者和41名接受ART藥物治療的患者進(jìn)行前病毒基因組分析，發(fā)現(xiàn)盡管精英控制者體內(nèi)的前病毒數(shù)量更少，但是基因組完整的前病毒序列占比更高，甚至有4名精英控制者基因組完整的前病毒序列占檢測到的前病毒物種的100%，說明它們在轉(zhuǎn)錄時具有產(chǎn)生感染性病毒顆粒的潛力。值得注意的是，這些前病毒顯示出更有限的突變逃逸證據(jù)，說明它們是在疾病過程的早期播種并長期存在的。

隨后，研究人員重點研究了11名精英控制者（EC3–EC13），不僅從他們體內(nèi)檢測到了大量相同基因組完整的前病毒序列，還發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)的病毒庫更類似于基因組完整前體序列病毒庫的寡克隆結(jié)構(gòu)，其特征是前體潛伏期較深，限制了病毒的活性轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。

也就是說，來自精英控制者的基因組完整的前病毒序列可能保持著一種深而持久的潛伏期。研究人員猜測，這可能是由于染色體整合到不允許病毒活躍轉(zhuǎn)錄的基因組區(qū)域。

轉(zhuǎn)錄受到抑制

為了驗證這一猜想，研究人員使用匹配整合位點和前病毒序列（MIP-seq）分析對病毒已整合到宿主基因組中的位點進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，精英控制者中的完整前病毒序列更可能整合到DNA的非蛋白質(zhì)編碼區(qū)域或19號染色體上的KRAB-ZNF基因中，這些區(qū)域由轉(zhuǎn)錄活性較低的異染色質(zhì)組成，通常不利于HIV-1整合。這意味著HIV被鎖定在細(xì)胞的基因組中，并且病毒基因組被阻止用于制造更多病毒，因此無法引起疾病。

另外，研究人員還對可及染色質(zhì)區(qū)域（可能進(jìn)行轉(zhuǎn)錄的區(qū)域）進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)精英控制者的DNA中的病毒整合位點往往離宿主基因組轉(zhuǎn)錄起始位點更遠(yuǎn)。這也說明精英控制者的基因組不太可能主動產(chǎn)生病毒轉(zhuǎn)錄物和蛋白質(zhì)。

當(dāng)研究人員從精英控制者體內(nèi)收集細(xì)胞并在實驗室中進(jìn)行HIV感染實驗時，發(fā)現(xiàn)病毒已整合到細(xì)胞基因組的活躍位點中，這表明精英控制者獨特的病毒庫可能是其抑制HIV的T細(xì)胞反應(yīng)從活動位點清除完整病毒基因組的結(jié)果。