目前的抗病毒療法雖然能夠抑制HBV的復(fù)制，但是患者需要終身服藥。而且這些療法尚無法抑制乙肝表面抗原（HBsAg）等乙肝抗原蛋白的表達(dá)。這些病毒蛋白的表達(dá)仍然會影響患者的免疫系統(tǒng)功能，讓它無法有效清除乙肝病毒，還會導(dǎo)致細(xì)胞壞死和炎癥，從而引發(fā)肝硬化。有效降低乙肝表面抗原，恢復(fù)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能，讓患者不需長期服藥，就能夠依靠身體的免疫系統(tǒng)控制乙肝病毒，是乙肝治療追求的目標(biāo)，這就是我們常聽到“功能性治愈”（functional cure）。

乙肝難于治愈的原因是HBV能夠在被感染細(xì)胞的細(xì)胞核中生成共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）和整合序列。這些序列的半衰期非常長，而且目前的標(biāo)準(zhǔn)療法不能有效清除cccDNA。近年來，多家公司采用了靶向乙肝病毒RNA的療法開發(fā)策略，通過抑制乙肝病毒蛋白的合成，達(dá)到降低乙肝表面抗原等病毒蛋白的效果。強(qiáng)生（Johnson & Johnson）旗下楊森（Janssen）、葛蘭素史克（GSK）、和羅氏（Roche）等大型醫(yī)藥公司紛紛通過與專精于開發(fā)RNAi療法或反義寡核苷酸（ASO）療法的生物技術(shù)公司合作，在這一領(lǐng)域布局。

今日，在線上召開的歐洲肝臟研究協(xié)會（EASL）肝臟大會上，多家公司公布了各自在研療法的最新臨床試驗(yàn)結(jié)果?？上驳氖?，多款靶向乙肝病毒RNA的創(chuàng)新療法在慢性乙肝患者中顯示出顯著降低乙肝表面抗原的療效，有的療法在停藥之后，仍然能夠?qū)⒁腋伪砻婵乖S持在低水平，療效長達(dá)接近一年。這些結(jié)果為早日“功能性治愈”乙肝帶來希望。下面我們來看一看各家公司創(chuàng)新療法的表現(xiàn)。

楊森/Arrowhead

Arrowhead Pharmaceuticals公司與楊森公司聯(lián)合開發(fā)的RNAi療法JNJ-3989（原名ARO-HBV），是一款皮下注射，特異性靶向肝臟遞送的RNAi療法。今日，研究人員公布了它與一種核苷（酸）類似物（NA）抗病毒療法聯(lián)用，在治療慢性乙肝患者的2期臨床試驗(yàn)中的積極結(jié)果。

在這項臨床試驗(yàn)中，慢性乙肝患者（其中85%為亞裔）在服用NA抗病毒療法的同時，間隔28天，接受了3次JNJ-3989注射。然后，他們停止RNAi療法，只服用NA抗病毒療法。試驗(yàn)結(jié)果表明，97.5%的患者在接受RNAi療法之后乙肝表面抗原水平降低1個指數(shù)單位以上（1 log10）。而且，在38名產(chǎn)生應(yīng)答的患者中，15名患者在接受治療后392天時將乙肝病毒抗原水平持續(xù)維持在比基線降低1 log10以上的水平。這些患者的乙肝表面抗原水平平均降低2 log10左右。

同時，JNJ-3899還持續(xù)顯著降低患者的HBV RNA水平，以及其它乙肝抗原蛋白水平（包括HBeAg和HBcrAg）。這些臨床數(shù)據(jù)支持進(jìn)一步延長JNJ-3989與NA抗病毒療法聯(lián)用的時間，以求在慢性乙肝患者中達(dá)到“功能性治愈”的目標(biāo)。

葛蘭素史克/Ionis

葛蘭素史克公司今日公布了該公司與Ionis Pharmaceuticals公司聯(lián)合開發(fā)的ASO療法GSK‘836（曾名為IONIS-HBVRX）在治療慢性乙肝患者的2a期臨床試驗(yàn)中獲得的積極結(jié)果。

在這項試驗(yàn)中，慢性乙肝患者接受為期4周的ASO療程，然后在療程結(jié)束之后服用NA抗病毒療法，研究人員將對他們進(jìn)行為期6個月的隨訪，觀察ASO療法能否持續(xù)顯著降低乙肝表面抗原水平和乙肝病毒DNA水平。本次公布的試驗(yàn)結(jié)果為ASO療程結(jié)束時的患者數(shù)據(jù)。