-羅氏（Roche）近日在虛擬Cure SMA研究&臨床護理會議上公布了評估脊髓性肌萎縮癥（SMA）口服藥物risdiplam關鍵性SUNFISH試驗第一部分（Part 1）中治療2-25歲2型或3型SMA患者的2年數(shù)據(jù)。探索性療效分析結(jié)果顯示，與自然疾病史數(shù)據(jù)相比，risdiplam治療24個月后顯著改善了運動功能。
此外，羅氏還公布了來自JEWELFISH試驗的初步12個月數(shù)據(jù)。該試驗在先前接受過其他SMA療法治療、年齡6個月至60歲的全部類型SMA患者中開展，12個月數(shù)據(jù)顯示：使用risdiplam治療后，SMA蛋白水平迅速、持續(xù)升高。未觀察到新的安全信號，總體不良事件與初治（treatment-naive）患者中一致。
risdiplam是一種口服給藥的運動神經(jīng)元生存基因2（SMN2）剪接修飾劑，開發(fā)用于所有類型（1型、2型、3型）SMA的治療。目前，risdiplam的新藥申請（NDA）正在接受美國FDA的審查。今年4月上旬，FDA將該NDA目標行動日期延長3個月，至8月24日。此次審查周期延長，是由于羅氏提交了額外數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可確保廣泛的SMA患者獲取risdiplam治療。
如果獲得批準，risdiplam將成為治療所有3種類型SMA的首個口服藥物。作為與SMA基金會及PTC Therapeutics公司合作的一部分，羅氏領導了risdiplam的臨床開發(fā)項目。如果獲得批準，羅氏將負責risdiplam在美國的商業(yè)化。
羅氏首席醫(yī)療官兼全球產(chǎn)品開發(fā)主管Levi Garraway醫(yī)學博士表示：“這些24個月的探索性數(shù)據(jù)非常重要，因為它們與我們在SUNFISH研究第二部分（Part 2）治療一年后觀察到的具有醫(yī)學意義的結(jié)果是一致的，該研究旨在代表廣泛的現(xiàn)實世界SMA人群。我們還對SUNFISH研究第一部分和JEWELFISH研究中觀察到的SMN蛋白水平增加感到鼓舞。這些數(shù)據(jù)加強了risdiplam的潛力，將使許多SMA患者的生活發(fā)生真正意義上的改變。”
SUNFISH研究
SUNFISH是一項大型（n=231）、全球性兒童和成人兩部分研究。劑量發(fā)現(xiàn)SUNFISH第1部分（n=51）包括了從不能坐到能走路以及脊柱側(cè)凸或關節(jié)攣縮等廣泛的患者群體。
SUNFISH研究第1部分的探索性療效分析使用運動功能測量（MFM）量表評估運動功能。MFM是一個有效的量表，用于評估神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者（包括SMA）的精細和粗大運動功能。它評估了不同的運動功能，從站立和行走到使用手和手指。在加權(quán)分析中，將數(shù)據(jù)與穩(wěn)健的自然史對照組進行比較時，接受risdiplam治療的患者在第24個月MFM總分從基線的變化更大（差異：3.99分；95%CI:2.34-5.65；p<0.0001）。即使運動功能的微小變化也會導致日常生活中有意義的差異。
結(jié)果還顯示，用risdiplam治療4周后，血液SMN蛋白水平平均增加了2倍，并至少維持了24個月。這與之前報道的12個月治療結(jié)果一致。SMN蛋白存在于全身，對維持健康的運動神經(jīng)元至關重要，這些神經(jīng)元將運動信號從中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳輸?shù)郊∪狻?/div>
這些結(jié)果與SUNFISH研究第2部分中非臥床患者12個月結(jié)果一致，該結(jié)果表明，與安慰劑組相比，接受risdiplam治療的患者MFM32總分較基線水平的變化顯著更大（平均差異：1.55分；p=0.0156）。
在SUNFISH研究第1部分中，最常見的不良反應是發(fā)燒（發(fā)熱；55%）、咳嗽（35%）、嘔吐（33%）、上呼吸道感染（31%）、感冒（鼻咽炎；24%）和咽喉痛（口咽痛；22%）。在51例接受了risdiplam治療的患者中，最常見的嚴重不良事件是肺炎，發(fā)生在3例患者中。迄今為止，還沒有導致停藥的與治療相關的安全性發(fā)現(xiàn)。
JEWELFISH研究
JEWELFISH研究已完成患者入組（n=174）。該試驗在先前接受過其他SMA療法治療的全部類型SMA患者中開展，這些患者現(xiàn)在正在接受risdiplam治療，研究正在評估安全性數(shù)據(jù)和藥效學數(shù)據(jù)。在完成12個月risdiplam治療的患者（n=18）中，觀察到SMN蛋白水平比基線水平相比中位數(shù)增加2倍。早期的安全性評估顯示出與初治（treatment-naive）患者一致的安全性。
在入組的174例患者中，76例曾接受渤健的反義藥物Spinraza（nusinersen）、14例曾接受過諾華的基因療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）治療。其余的83例患者接受了羅氏開發(fā)的化合物治療。
最常見的不良反應為上呼吸道感染（13%）、頭痛（12%）、發(fā)熱（8%）、腹瀉（8%）、鼻咽炎（7%）和惡心（7%）。到目前為止，還沒有藥物相關的安全性發(fā)現(xiàn)導致患者從JEWELFISH試驗中退出，總體不良事件情況與risdiplam試驗中之前未接受SMA靶向治療的患者中觀察到的情況相似。
risdiplam化學結(jié)構(gòu)（圖片來源：medchemexpress.cn）
risdiplam是一種口服液體、運動神經(jīng)元存活基因2（SMN2）剪接修飾劑，旨在持續(xù)增加和維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中的SMN蛋白水平。越來越多的臨床證明表明，SMA是一種多系統(tǒng)疾病，SMA蛋白的丟失可能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的許多組織和細胞。risdiplam口服給藥后呈現(xiàn)全身性分布，可持續(xù)增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織的SMN蛋白水平，已顯示出可改善1型、2型、3型SMA患者的運動功能。
risdiplam有望成為治療所有3種類型SMA的首個口服藥物。risdiplam是一種口服液體制劑，如果獲得批準，該藥將成為第一種在家為SMA患者提供的藥物。之前，FDA已授予risdiplam孤兒藥資格和快速通道資格。
risdiplam正在一項廣泛的SMA臨床試驗項目中進行研究，入組患者涵蓋剛出生的新生兒至60歲老人，包括癥狀前患者和先前接受過其他SMA療法的患者。該臨床試驗項目旨在代表廣泛、現(xiàn)實世界中患有這種疾病的人群，以確保所有合適的患者都能獲得risdiplam治療。
作為對SMA患者持續(xù)承諾的一部分，羅氏還在巴西、智利、印度尼西亞、俄羅斯、韓國、中國臺灣提交了申請。在中國大陸的備案在即，公司目前正按計劃于2020年年中向歐洲藥品管理局（EMA）以及其他國際市場提交上市申請。
Spinraza：全球首個SMA治療藥物，已在中國獲批
SMA是一種會導致肌肉無力和萎縮的運動神經(jīng)元性疾病，該病屬于基因缺陷導致的常染色體隱性遺傳病，對患者周身上下的肌肉都會造成侵害，患者主要表現(xiàn)為全身肌肉萎縮無力，身體逐漸喪失各種運動功能，甚至是呼吸和吞咽。SMA是2歲以下嬰幼兒群體中的頭號遺傳病殺手，該病是一種相對常見的“罕見病”，在新生兒中的患病率為1：6000-1:10000。據(jù)相關報道，目前中國SMA患者人數(shù)大約3-5萬人。
2016年12月，來自渤健與合作伙伴Ionis開發(fā)的藥物Spinraza（nusinersen）獲批，成為全球首個治療SMA的藥物。該藥是一種反義寡核苷酸（ASO），通過鞘內(nèi)注射給藥，將藥物直接遞送至脊髓周圍的腦脊液（CSF）中，改變SMN2前信使RNA（pre-mRNA）的剪接，增加全功能性SMN蛋白的產(chǎn)生。在SMA患者中，SMN蛋白水平不足導致脊髓運動神經(jīng)元功能退化。在臨床研究中，Spinraza治療顯著提高了SMA患者的運動機能。
2019年5月，來自諾華的基因療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）獲批，成為全球首個治療SMA的基因療法。該藥通過單次、一次性靜脈輸注后持續(xù)表達SMN蛋白來阻止疾病進程，可解決SMA的根本病因，有望長期改善患者生存質(zhì)量。
在中國市場，Spinraza于2019年2月底獲批，用于5q脊髓性肌萎縮癥（5q-SMA）患者的治療。此次批準，使Spinraza成為中國市場首個治療SMA的藥物。5q-SMA是SMA的最常見類型，約占全部SMA病例的95%，該類型SMA是由5號染色體上的SMN1（運動神經(jīng)元生存蛋白1）基因突變所引起的，因此得名5q-SMA。
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