-羅氏（Roche）近日在虛擬Cure SMA研究&臨床護(hù)理會(huì)議上公布了評(píng)估脊髓性肌萎縮癥（SMA）口服藥物risdiplam關(guān)鍵性SUNFISH試驗(yàn)第一部分（Part 1）中治療2-25歲2型或3型SMA患者的2年數(shù)據(jù)。探索性療效分析結(jié)果顯示，與自然疾病史數(shù)據(jù)相比，risdiplam治療24個(gè)月后顯著改善了運(yùn)動(dòng)功能。
此外，羅氏還公布了來(lái)自JEWELFISH試驗(yàn)的初步12個(gè)月數(shù)據(jù)。該試驗(yàn)在先前接受過(guò)其他SMA療法治療、年齡6個(gè)月至60歲的全部類(lèi)型SMA患者中開(kāi)展，12個(gè)月數(shù)據(jù)顯示：使用risdiplam治療后，SMA蛋白水平迅速、持續(xù)升高。未觀察到新的安全信號(hào)，總體不良事件與初治（treatment-naive）患者中一致。
risdiplam是一種口服給藥的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存基因2（SMN2）剪接修飾劑，開(kāi)發(fā)用于所有類(lèi)型（1型、2型、3型）SMA的治療。目前，risdiplam的新藥申請(qǐng)（NDA）正在接受美國(guó)FDA的審查。今年4月上旬，FDA將該NDA目標(biāo)行動(dòng)日期延長(zhǎng)3個(gè)月，至8月24日。此次審查周期延長(zhǎng)，是由于羅氏提交了額外數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可確保廣泛的SMA患者獲取risdiplam治療。
如果獲得批準(zhǔn)，risdiplam將成為治療所有3種類(lèi)型SMA的首個(gè)口服藥物。作為與SMA基金會(huì)及PTC Therapeutics公司合作的一部分，羅氏領(lǐng)導(dǎo)了risdiplam的臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目。如果獲得批準(zhǔn)，羅氏將負(fù)責(zé)risdiplam在美國(guó)的商業(yè)化。
羅氏首席醫(yī)療官兼全球產(chǎn)品開(kāi)發(fā)主管Levi Garraway醫(yī)學(xué)博士表示：“這些24個(gè)月的探索性數(shù)據(jù)非常重要，因?yàn)樗鼈兣c我們?cè)赟UNFISH研究第二部分（Part 2）治療一年后觀察到的具有醫(yī)學(xué)意義的結(jié)果是一致的，該研究旨在代表廣泛的現(xiàn)實(shí)世界SMA人群。我們還對(duì)SUNFISH研究第一部分和JEWELFISH研究中觀察到的SMN蛋白水平增加感到鼓舞。這些數(shù)據(jù)加強(qiáng)了risdiplam的潛力，將使許多SMA患者的生活發(fā)生真正意義上的改變。”
SUNFISH研究
SUNFISH是一項(xiàng)大型（n=231）、全球性?xún)和统扇藘刹糠盅芯?。劑量發(fā)現(xiàn)SUNFISH第1部分（n=51）包括了從不能坐到能走路以及脊柱側(cè)凸或關(guān)節(jié)攣縮等廣泛的患者群體。
SUNFISH研究第1部分的探索性療效分析使用運(yùn)動(dòng)功能測(cè)量（MFM）量表評(píng)估運(yùn)動(dòng)功能。MFM是一個(gè)有效的量表，用于評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者（包括SMA）的精細(xì)和粗大運(yùn)動(dòng)功能。它評(píng)估了不同的運(yùn)動(dòng)功能，從站立和行走到使用手和手指。在加權(quán)分析中，將數(shù)據(jù)與穩(wěn)健的自然史對(duì)照組進(jìn)行比較時(shí)，接受risdiplam治療的患者在第24個(gè)月MFM總分從基線的變化更大（差異：3.99分；95%CI:2.34-5.65；p<0.0001）。即使運(yùn)動(dòng)功能的微小變化也會(huì)導(dǎo)致日常生活中有意義的差異。
結(jié)果還顯示，用risdiplam治療4周后，血液SMN蛋白水平平均增加了2倍，并至少維持了24個(gè)月。這與之前報(bào)道的12個(gè)月治療結(jié)果一致。SMN蛋白存在于全身，對(duì)維持健康的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元至關(guān)重要，這些神經(jīng)元將運(yùn)動(dòng)信號(hào)從中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳輸?shù)郊∪狻?/div>
這些結(jié)果與SUNFISH研究第2部分中非臥床患者12個(gè)月結(jié)果一致，該結(jié)果表明，與安慰劑組相比，接受risdiplam治療的患者M(jìn)FM32總分較基線水平的變化顯著更大（平均差異：1.55分；p=0.0156）。
在SUNFISH研究第1部分中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是發(fā)燒（發(fā)熱；55%）、咳嗽（35%）、嘔吐（33%）、上呼吸道感染（31%）、感冒（鼻咽炎；24%）和咽喉痛（口咽痛；22%）。在51例接受了risdiplam治療的患者中，最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良事件是肺炎，發(fā)生在3例患者中。迄今為止，還沒(méi)有導(dǎo)致停藥的與治療相關(guān)的安全性發(fā)現(xiàn)。
JEWELFISH研究
JEWELFISH研究已完成患者入組（n=174）。該試驗(yàn)在先前接受過(guò)其他SMA療法治療的全部類(lèi)型SMA患者中開(kāi)展，這些患者現(xiàn)在正在接受risdiplam治療，研究正在評(píng)估安全性數(shù)據(jù)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)。在完成12個(gè)月risdiplam治療的患者（n=18）中，觀察到SMN蛋白水平比基線水平相比中位數(shù)增加2倍。早期的安全性評(píng)估顯示出與初治（treatment-naive）患者一致的安全性。
在入組的174例患者中，76例曾接受渤健的反義藥物Spinraza（nusinersen）、14例曾接受過(guò)諾華的基因療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）治療。其余的83例患者接受了羅氏開(kāi)發(fā)的化合物治療。
最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為上呼吸道感染（13%）、頭痛（12%）、發(fā)熱（8%）、腹瀉（8%）、鼻咽炎（7%）和惡心（7%）。到目前為止，還沒(méi)有藥物相關(guān)的安全性發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致患者從JEWELFISH試驗(yàn)中退出，總體不良事件情況與risdiplam試驗(yàn)中之前未接受SMA靶向治療的患者中觀察到的情況相似。
risdiplam化學(xué)結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源：medchemexpress.cn）
risdiplam是一種口服液體、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因2（SMN2）剪接修飾劑，旨在持續(xù)增加和維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中的SMN蛋白水平。越來(lái)越多的臨床證明表明，SMA是一種多系統(tǒng)疾病，SMA蛋白的丟失可能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的許多組織和細(xì)胞。risdiplam口服給藥后呈現(xiàn)全身性分布，可持續(xù)增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織的SMN蛋白水平，已顯示出可改善1型、2型、3型SMA患者的運(yùn)動(dòng)功能。
risdiplam有望成為治療所有3種類(lèi)型SMA的首個(gè)口服藥物。risdiplam是一種口服液體制劑，如果獲得批準(zhǔn)，該藥將成為第一種在家為SMA患者提供的藥物。之前，FDA已授予risdiplam孤兒藥資格和快速通道資格。
risdiplam正在一項(xiàng)廣泛的SMA臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中進(jìn)行研究，入組患者涵蓋剛出生的新生兒至60歲老人，包括癥狀前患者和先前接受過(guò)其他SMA療法的患者。該臨床試驗(yàn)項(xiàng)目旨在代表廣泛、現(xiàn)實(shí)世界中患有這種疾病的人群，以確保所有合適的患者都能獲得risdiplam治療。
作為對(duì)SMA患者持續(xù)承諾的一部分，羅氏還在巴西、智利、印度尼西亞、俄羅斯、韓國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣提交了申請(qǐng)。在中國(guó)大陸的備案在即，公司目前正按計(jì)劃于2020年年中向歐洲藥品管理局（EMA）以及其他國(guó)際市場(chǎng)提交上市申請(qǐng)。
Spinraza：全球首個(gè)SMA治療藥物，已在中國(guó)獲批
SMA是一種會(huì)導(dǎo)致肌肉無(wú)力和萎縮的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元性疾病，該病屬于基因缺陷導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳病，對(duì)患者周身上下的肌肉都會(huì)造成侵害，患者主要表現(xiàn)為全身肌肉萎縮無(wú)力，身體逐漸喪失各種運(yùn)動(dòng)功能，甚至是呼吸和吞咽。SMA是2歲以下嬰幼兒群體中的頭號(hào)遺傳病殺手，該病是一種相對(duì)常見(jiàn)的“罕見(jiàn)病”，在新生兒中的患病率為1：6000-1:10000。據(jù)相關(guān)報(bào)道，目前中國(guó)SMA患者人數(shù)大約3-5萬(wàn)人。
2016年12月，來(lái)自渤健與合作伙伴Ionis開(kāi)發(fā)的藥物Spinraza（nusinersen）獲批，成為全球首個(gè)治療SMA的藥物。該藥是一種反義寡核苷酸（ASO），通過(guò)鞘內(nèi)注射給藥，將藥物直接遞送至脊髓周?chē)哪X脊液（CSF）中，改變SMN2前信使RNA（pre-mRNA）的剪接，增加全功能性SMN蛋白的產(chǎn)生。在SMA患者中，SMN蛋白水平不足導(dǎo)致脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能退化。在臨床研究中，Spinraza治療顯著提高了SMA患者的運(yùn)動(dòng)機(jī)能。
2019年5月，來(lái)自諾華的基因療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）獲批，成為全球首個(gè)治療SMA的基因療法。該藥通過(guò)單次、一次性靜脈輸注后持續(xù)表達(dá)SMN蛋白來(lái)阻止疾病進(jìn)程，可解決SMA的根本病因，有望長(zhǎng)期改善患者生存質(zhì)量。
在中國(guó)市場(chǎng)，Spinraza于2019年2月底獲批，用于5q脊髓性肌萎縮癥（5q-SMA）患者的治療。此次批準(zhǔn)，使Spinraza成為中國(guó)市場(chǎng)首個(gè)治療SMA的藥物。5q-SMA是SMA的最常見(jiàn)類(lèi)型，約占全部SMA病例的95%，該類(lèi)型SMA是由5號(hào)染色體上的SMN1（運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白1）基因突變所引起的，因此得名5q-SMA。
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