Tisagenlecleucel，全球首個(gè)CAR-T細(xì)胞療法，于2017年8月30日獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，后于2018年8月23日獲歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，商品名為Kymriah®。該療法最初由賓夕法尼亞大學(xué)（University ofPennsylvania）利用Lentigen公司的慢病毒載體開(kāi)發(fā)，2012年諾華（Novartis）獲得該療法的獨(dú)家全球研發(fā)和商業(yè)化授權(quán)，目前由諾華在美國(guó)市場(chǎng)銷(xiāo)售。Tisagenlecleucel靶向惡性B細(xì)胞表面CD19抗原。該療法用于25歲以下難治性或出現(xiàn)兩次以上復(fù)發(fā)的前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者。CAR- T細(xì)胞治療小兒白血病的批準(zhǔn)標(biāo)志著血液癌癥治療范式的重要轉(zhuǎn)變。

兒童/青少年復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(r/rB-NHL)是一種具有異質(zhì)性、侵襲性的罕見(jiàn)病，預(yù)后較差。

關(guān)鍵臨床試驗(yàn)

BIANCA（NCT03610724）研究是一項(xiàng)全球性的單臂、開(kāi)放標(biāo)簽臨床II期研究，旨在評(píng)估Tisagenlecleucel針對(duì)兒童/青少年CD19 + （B淋巴細(xì)胞）r / rB-NHL患者的療效?；颊咧辽俳邮苓^(guò)1次B-NHL既往治療，且無(wú)活動(dòng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。患者必須簽訂知情同意書(shū)。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是總體緩解率。次要結(jié)果包括持續(xù)緩解時(shí)間、無(wú)事件生存率、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)。

研究結(jié)果

截至2019年11月4日，共有8例患者入選，其中4例患有大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL），3例患有伯基特淋巴瘤（BL），1例患有灰色區(qū)淋巴瘤（GZL）（見(jiàn)下表）。5例患者接受了二線(xiàn)以上的既往治療。在所有8名患者中獲得了合適的血液?jiǎn)尾僧a(chǎn)品。所有8例患者均接受了橋接化療（其中1例患者同時(shí)接受了手術(shù)治療，1例同時(shí)接受了放療）。數(shù)據(jù)截止時(shí)，有5例患者進(jìn)行了輸注，另3例待輸注。該產(chǎn)品已成功為所有輸液患者按劑量規(guī)格生產(chǎn)。從入組到輸入的中位時(shí)間為33天（范圍30-67）。Tisagenlecleucel的劑量范圍為0.3-1.1×108CAR + 激活T細(xì)胞（基于體重：0.9-1.7×106CAR + 激活T細(xì)胞/ kg）。最大血清濃度（Cmax；范圍：Cmax= 8520-14,200拷貝/µg；至Cmax = 2-21天；n = 4）在兒童/青少年急性淋巴細(xì)胞白血病和成人彌散性LBCL中觀察到的擴(kuò)張范圍內(nèi)。5例患者均接受了28天或者更久的隨訪；2例患者接受了3個(gè)月或者更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪（中位時(shí)間85天，范圍69-97）。5例患者均經(jīng)歷了細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），無(wú)CRS≥3級(jí)記錄。3例患者發(fā)生了神經(jīng)系統(tǒng)事件，包括2例3/4級(jí)事件。1名患者因疾病進(jìn)展而死亡。

結(jié)論

在BIANCA試驗(yàn)中，r/rB-NHL（包括BL）兒童/青少年患者成功注射了Tisagenlecleucel，并且具有可控的安全性。在該疾病快速發(fā)展的隊(duì)列中，血液?jiǎn)尾?生產(chǎn)是可行的。Tisagenlecleucel已顯示在體內(nèi)擴(kuò)展。BIANCA研究提供了CAR-T細(xì)胞療法針對(duì)高侵襲性的兒童/青少年B-NHL患者的首個(gè)系統(tǒng)數(shù)據(jù)。計(jì)劃的入組人數(shù)為35名患者（其中26例可評(píng)估）。