盡管被多次曝出存在致癌風險，專家們?nèi)院粲?，對二甲雙胍的使用“藥不能停”。人類已經(jīng)無法阻止二甲雙胍稱神了。

藥界明星被曝有致癌風險

作為藥界“傳奇明星”，二甲雙胍最近這些天惹了點負面新聞。

最近，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在其官網(wǎng)宣布，在一些二甲雙胍緩釋制劑中，發(fā)現(xiàn)可致癌的亞硝胺雜質(zhì)NDMA（N－亞硝基二甲胺）含量超標，這意味著，食用二甲雙胍藥物有致癌風險。為此，F(xiàn)DA已建議5家制藥公司自愿召回二甲雙胍緩釋劑。

非糖尿病患者可能不太了解二甲雙胍的重要性。

事實上，全球范圍內(nèi)，在所有治療糖尿病的藥物中，二甲雙胍是治療“2型糖尿病”的首選以及全程藥物，也是聯(lián)合治療2型糖尿病的首選藥物，被一些患者稱作“降糖神藥”。

而此次發(fā)現(xiàn)的NDMA并不是什么“新鮮”致癌物。

現(xiàn)有公開資料顯示，NDMA是在水和食物中普遍存在的污染物，尤其是在一些腌制的食物和燒烤的肉類中更是普遍存在?？梢赃@么說，NDMA并不是二甲雙胍藥物合成的專屬品，而是自然界廣泛存在的物質(zhì)。它的前身硝酸鹽或亞硝酸鹽，在適當?shù)臈l件下（人體內(nèi)或者人體外）都有可能轉(zhuǎn)化為亞硝胺。

只不過，一般情形下，合成的NDMA在食物或水中的含量低于人體可承受的限度。相關(guān)文獻報道顯示，根據(jù)動物毒理實驗的數(shù)據(jù)換算后，NDMA的成人最大攝入量為每日0.096μg（微克）。

這一數(shù)字也被FDA提及：藥物制劑中的NDMA的可接受攝量限制為每天96ng，長期暴露于高出人體可承受水平的NDMA之下，可能會增加患癌風險。

至于此次被檢測的二甲雙胍中的超標的NDMA是怎么來的，目前還沒有相關(guān)結(jié)論。有專業(yè)人士推測：有可能是源于二甲雙胍原料藥和在制劑處方工藝中，基因毒性雜質(zhì)的形成與原料藥合成的步驟、溶劑、制備方法等多個方面。

即便如此，仍然沒阻擋二甲雙胍繼續(xù)在糖尿病治療上發(fā)光發(fā)熱。

美國FDA表示，雖然部分二甲雙胍藥物出現(xiàn)被召回的問題，但仍建議醫(yī)療保健專業(yè)人員在有臨床需求時，繼續(xù)為患者開具二甲雙胍藥物，直到找到其他可替代方案。專業(yè)機構(gòu)也不建議患者貿(mào)然停藥，因為一旦患者停藥，將可能面臨健康風險。

這就好比形容一個人：雖然你不完美、有瑕疵，但你仍然是目前最棒的，有幾億人離不開你。

強大如斯，簡直無以復加。

生不逢時兩度被埋沒

正如青蒿素發(fā)現(xiàn)于青蒿之中一樣，最早的“二甲雙胍”也是被發(fā)現(xiàn)于植物之中—山羊豆（Galega officinalis），一種原產(chǎn)于歐洲南部和西南亞的豆科多年生草本植物。

1927年，科學家們在一項研究中發(fā)現(xiàn)，給兔和狗注射較高劑量的山羊豆堿后，能使它們出現(xiàn)類似低血糖的癥狀，隨后，研究人員進行了人體試驗，驗證了降血糖的結(jié)論。在這之后，一系列的胍類衍生物被源源不斷合成出來——科學家們發(fā)現(xiàn)，雙胍類化合物的降糖潛能比胍類更強，于是“雙胍”誕生了。

法國糖尿病學家 Jean Sterne被認為是發(fā)現(xiàn)二甲雙胍作用的關(guān)鍵人物，他首次進行了二甲雙胍的人體研究，并給它取名為“Glucophage”，原意為“噬糖者”，譯為二甲雙胍。

不過，剛出生的二甲雙胍可以說生不逢時。因為同時期，科學家發(fā)現(xiàn)了胰島素這個時代巨星，其光芒之耀眼，完全遮擋了二甲雙胍誕生之初的微光。

這一遮擋就是幾十年。

當所有人沉浸在對胰島素的欣喜之中并滿懷信心的認為糖尿病被完全攻克之時，胰島素的不良作用不斷暴露出來：注射時必須保證生物活性、注射后引起低血糖、疼痛、感染及體重增加。

很顯然，人們需要更多抗糖藥物，于是掀起藥物研發(fā)熱潮。此時，“雙胍家族”被重啟，順理成章走到臺前。

20世紀中葉，二甲雙胍在法國上市，苯乙雙胍在美國上市，丁雙胍則在德國上市。

由于苯乙雙胍降糖作用比二甲雙胍還強大，便在60年代大出風頭。

然而，到了1968年，美國“大學聯(lián)合糖尿病研究計劃(UGDP)”研究結(jié)果提示，苯乙雙胍可增加人體乳酸酸中毒風險，導致苯乙雙胍和丁雙胍在70年代完全退市。

身在同一家族的二甲雙胍受到牽連也被建議退市，再次被埋沒。

是金子總會發(fā)光。何況人類迫切需要一款對抗糖尿病的藥物。

隨后陸續(xù)進行的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍因為分子結(jié)構(gòu)不同，不會抑制乳酸釋放和氧化，其可能導致的乳酸酸中毒發(fā)生率也遠遠低于它的“兩兄弟”，被評定為安全藥物。

美國FDA認可關(guān)于二甲雙胍的大量實驗安全證據(jù)后，并于1994年批準二甲雙胍上市。

自此，二甲雙胍一路開掛，二十多年來，不斷被發(fā)現(xiàn)新驚喜、新作用。

超20種功效

二甲雙胍的天花板在哪

開了掛的二甲雙胍，漸臻佳境，每隔一段時間就會有新作用被研究人員發(fā)現(xiàn)。

最近一次大約是兩個月前。

據(jù)奇點網(wǎng)消息，中山大學中山醫(yī)學院高國全團隊在著名期刊PNAS上發(fā)表研究成果，稱在攜帶KRAS突變的晚期腸癌患者中，KRAS突變導致二甲雙胍在癌細胞中大量積累，最終抑制癌細胞的增殖。

其他降糖藥物，如胰島素、磺酰脲類藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類藥物，均沒有這樣的效果。

并且，讓研究人員感到意外的是，身患糖尿病的腸癌患者服用二甲雙胍，其總生存時間甚至比沒患糖尿病的患者還要長17.5個月。這讓研究人員意識到，二甲雙胍抗癌的機制可能不依賴于它的降糖作用。

實際上，這不是研究人員第一次發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有抗癌作用。

此前，多國科學家已發(fā)現(xiàn)其在治療癌癥方面的功效。包括：聯(lián)合用藥或可治療三陰乳腺癌；和禁食協(xié)同抑制腫瘤生長；可護胃、降低胃癌風險。

芝加哥大學的研究團隊發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與另一種老藥血紅素聯(lián)用，可以靶向治療嚴重威脅女性健康的三陰乳腺癌。有證據(jù)表明，這種治療策略可能對肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多種癌癥有效，相關(guān)研究發(fā)表在頂級期刊《自然》上。

歐洲腫瘤研究所的學者們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍和禁食可以協(xié)同作用，抑制小鼠腫瘤的生長。相關(guān)研究發(fā)表在Cancer Cell上。

此前，《ell》的子刊《Cell Stem Cell》刊登有關(guān)二甲雙胍的最新研究：二甲雙胍可以調(diào)節(jié)胃內(nèi)干細胞的代謝，促使它們分化為產(chǎn)胃酸的胃壁細胞。

2018年的一項研究也表明：二甲雙胍的使用以持續(xù)和劑量反應的方式使幽門螺旋桿菌根除的糖尿病患者，使得胃癌風險降低了51%。

除此，據(jù)完全統(tǒng)計，有關(guān)二甲雙胍的新作用研究成果超過了20項。比如：抗衰老、抗炎、促進毛發(fā)生長、協(xié)助戒煙、心血管保護、逆轉(zhuǎn)肺纖維化、減肥等等。

甚至，在霧霾嚴重時，有研究團隊稱二甲雙胍可防霧霾。該團隊稱其在小鼠實驗中證實，二甲雙胍可以預防霧霾引起的炎癥，阻止免疫細胞釋放一種危險分子到血液中，抑制動脈血栓的形成，從而降低心血管疾病的發(fā)病風險。

更厲害的是，二甲雙胍甚至可以讓人“長生不老”。

國際科技期刊《Nature》官網(wǎng)刊發(fā)的一篇重磅報道稱，美國加州的一項小型臨床研究首次表明，逆轉(zhuǎn)人體表觀遺傳時鐘是可能的。

報道顯示，在過去一年的時間里，9名健康志愿者服用了生長激素和兩種糖尿病藥物的混合物，其中就包括二甲雙胍。通過分析一個人基因組上的標記來衡量，他們的生物年齡平均下降了2.5年。

需要指出的是，以上多數(shù)試驗僅處于動物試驗階段，還不觸及臨床，更不用提有大規(guī)模臨床試驗數(shù)據(jù)來驗證其可靠性。不排除有研究人員借二甲雙胍之名，行科研論文之實。

當然，縱使二甲雙胍有“七十二變”，其最重要、最廣為人知的作用還是降血糖，治療糖尿病。

50億元的醫(yī)藥大品種

對抗人類公敵

不得不說，目前，糖尿病已成為人類健康的最大的公敵之一。

糖尿病是一種血糖慢性增高為特征的代謝疾病，可導致多種并發(fā)癥如失明、腎衰、截肢、心腦血管疾病等。

病型上，糖尿病主要包括1型和2型糖尿病，以及還有約10種其他類型的特殊糖尿病。其中，1型常發(fā)于幼年或青少年，較少見；2型最常見，病因包括機體的胰島素抵抗、胰島素進行性分泌不足或兩者兼有。

二甲雙胍的降血糖作用表現(xiàn)在，它并不能夠刺激胰島素在人體內(nèi)的分泌，也因此不會引起低血糖的副作用。

因為被稱為”噬糖者“，其主要作用是讓人體細胞胃口大開，吞噬掉血液中的葡萄糖。即增加人體在基礎(chǔ)狀態(tài)下血糖的無氧酵解，改善人體細胞對胰島素的敏感性，增加人體細胞對葡萄糖的外周利用。

二甲雙胍可以使2型糖尿病肥胖患者體重下降，還可以減少其發(fā)生心血管疾病的概率和降低其死亡概率。

IDF（國際糖尿病聯(lián)盟）發(fā)布的最新版《全球糖尿病地圖》顯示，目前全球范圍內(nèi)估計有4.63億成年人患有糖尿病，并預測這一數(shù)據(jù)到2030年將達到5.78億人、2045年達7億人。

 

 

2019版《全球糖尿病地圖》：全球糖尿病患者（20-79歲）數(shù)量

2019版《全球糖尿病地圖》顯示，中國擁有超過1.164億糖尿病患者。

 

 

糖尿病患者（20-79歲）數(shù)量最多的前10個國家/地區(qū)

這其中，中國的2型糖尿病患者數(shù)量占據(jù)總數(shù)的95%以上，約為1.1億人。

也因以上數(shù)據(jù)，二甲雙胍在全球各個國家對應的都是一個巨大的病患市場。在中國，二甲雙胍2018年整體用藥規(guī)模超50億元，是不折不扣的醫(yī)藥大品種。

根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2018年中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端、中國城市實體藥店終端二甲雙胍的市場規(guī)模已超50億元。這其中，國內(nèi)重點省市公立醫(yī)院終端二甲雙胍用藥市場為6.33億元，同比上一年增長了了近12%。

巨大的市場面臨著激烈的競爭。同時，目前二甲雙胍同時是國家基藥目錄品種、國家醫(yī)保品種。這意味著藥品的銷量有保證，更是加劇了企業(yè)競爭。

這包括來自國內(nèi)外的數(shù)十家生產(chǎn)企業(yè)的同場競爭、原研藥企業(yè)與通過了仿制藥一致性評價的企業(yè)激烈競技。據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫的信息，無論是緩釋劑型還是口服常釋劑型，國內(nèi)的仿制藥企業(yè)均超過10家。

 

 

據(jù)了解，在華的跨國醫(yī)藥企業(yè)中，目前二甲雙胍緩釋制劑只有默克制藥一家生產(chǎn)，且原研品種市場占比較高。目前，國內(nèi)進口的鹽酸二甲雙胍緩釋片商品名為格華止，此前公開數(shù)據(jù)顯示，原研產(chǎn)品在整個二甲雙胍市場上占比高達80%。

國內(nèi)企業(yè)自查

為“神藥”護航

事實上，此次美國FDA宣布的NDMA含量超標始于去年12月的調(diào)查風波，事件波及到部分中國藥企。

2019年12月5日，美國FDA宣布開始測試二甲雙胍的樣品是否含有超限的致癌物NDMA。在此之前，NDMA已經(jīng)因為纈沙坦事件而引發(fā)廣泛關(guān)注。

FDA還在其發(fā)布的一則“關(guān)于美國境外糖尿病藥物中發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)”的聲明中稱：

“美國以外地區(qū)的NDMA水平在某些食物和水中自然存在的范圍內(nèi)。雖然我們知道美國以外的一些監(jiān)管機構(gòu)可能會召回一些二甲雙胍藥物，但目前還沒有影響美國市場的二甲雙胍召回事件。FDA正在調(diào)查美國市場上的二甲雙胍是否含有NDMA，以及是否高于96ng的每日可接受攝入量限制。FDA還將與各公司合作，對在美國銷售的二甲雙胍樣品進行檢測，如果發(fā)現(xiàn)二甲雙胍藥品中存在高含量的NDMA，將酌情建議召回。”

此事件引起國內(nèi)藥監(jiān)部門的重視。比如：

河南省藥品監(jiān)督管理局于去年12月24日發(fā)布了一項《關(guān)于對雷尼替丁二甲雙胍產(chǎn)品開展專項檢查的通知》，共計8個專項檢查工作組對相應品種及企業(yè)進行專項檢查，其中二甲雙胍產(chǎn)品涉及企業(yè)為12家。

今年3月2日，F(xiàn)DA發(fā)文稱，F(xiàn)DA將繼續(xù)調(diào)查已批準在美國銷售的二甲雙胍中是否存在NDMA。

這之后，今年5月份，國家藥審中心發(fā)布《化學藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則（試行）》。

其中明確，要盡可能的避免亞硝胺類雜質(zhì)的引入，如果不能完全避免的，要充分評估藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的風險，將其控制在安全限度以下。

目前，二甲雙胍NDMA事件還未波及到國內(nèi)具體的企業(yè)，但是部分企業(yè)已經(jīng)開展相應的自查工作。