中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2020年修訂）發(fā)布

每2~3年一次的中國MM診治指南更新，對于提高我國MM的診治水平具有重要意義；2020年5月，國內(nèi)發(fā)布新版《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》（2020年修訂）；指南主要變動之處在于：增加了達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合治療部分及相關(guān)注意事項，在難治復(fù)發(fā)性MM部分增加了CAR-T免疫療法，強調(diào)自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）對于適合移植患者仍然具有不可替代的地位。

已上市MM藥物重磅多多

《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》（2020年修訂）雖給出了方向性的治療建議，但從藥品的發(fā)展角度來看MM的藥物開發(fā)，要從沙立度胺說起。

沙立度胺，用于MM的藥物開發(fā)，其傳奇與成功對于藥物研究者來說，可學(xué)之處要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于對其藥害事件的深思！新基公司敢于再次抓起這么一個燙手山芋，并二次開發(fā)使其再次成為神藥，且同時雖不再有化合物專利的保護(hù)，卻也從其他途徑獲得了一段時間的市場獨占，這波操作著實厲害！在此基礎(chǔ)上，推出來那度胺和泊馬度胺，3個品種完全夯實了新基公司于多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域的地位！尤其是來那度胺，自上市至今，已成長為全球年銷近100億美元的品種，且曾經(jīng)一度成為小分子藥王。

再來說說MM領(lǐng)域另一類“佐米”類藥物中的代表“硼替佐米”。這款由千年制藥開發(fā)的蛋白酶體抑制劑最早于2003年獲FDA批準(zhǔn)上市，后分別獲EMA、PMDA批準(zhǔn)上市，由千年制藥和楊森負(fù)責(zé)市場銷售。該品種自上市至今，也是重磅炸彈級別品種，近5年的年均全球銷售額在23~24億美元左右，且以美國市場為主。除上述兩類重要的“度胺”和“佐米”類藥物外，本次進(jìn)入中國指南并重點強調(diào)的單抗類藥物~達(dá)雷妥尤單抗，其為CD38單克隆抗體，開發(fā)公司為楊森，2015年獲FDA批準(zhǔn)上市，2019年7月獲我國NMPA批準(zhǔn)上市，商品名~兆珂^®。該品種上市5年，全球年銷售額已經(jīng)接近30億美元，足見市場對其的認(rèn)可。
 

沙立度胺-來那度胺-泊馬度胺”的全線出擊，加上“佐米”類藥物的夾攻，使得MM的藥物市場被分去了半壁江山；后期單抗類藥物的介入，以及CAR-T等治療方法的引入，MM新藥開發(fā)的“欲望”似乎已經(jīng)越來越小。但2019年FDA批準(zhǔn)的輸出蛋白-1（XPO1）拮抗劑Selinexor，給MM的治療帶來了新的思路。

Selinexor由Karyopharm Therapeutics開發(fā)，用于治療5種現(xiàn)有療法耐藥的難治性MM（包括硼替佐米、卡非佐米、來那度胺、泊馬度胺、達(dá)雷妥尤單抗），原研公司早在2018年即與國內(nèi)企業(yè)德琪醫(yī)藥簽訂協(xié)議，后者擁有該品種于中國大陸和澳門的開發(fā)權(quán)（包含所有適應(yīng)癥）。值得一提的是，Selinexor用于B細(xì)胞淋巴瘤的NDA申請已獲FDA優(yōu)先審查，多個適應(yīng)癥處于臨床進(jìn)行當(dāng)中。

再簡要說一下Selinexor的作用機制。在活化的小G-蛋白Ran的存在下，作為貨物蛋白的腫瘤抑制因子FOXO或p53與XPO-1的口袋相結(jié)合；而活化的Ran-GTP-XPO-1-蛋白復(fù)合物經(jīng)NPC穿過核膜，從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運至細(xì)胞質(zhì)，其驅(qū)動能量來源于Ran-GTP的濃度梯度；進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后，Ran-GTP水解為Ran-GDP，XPO-1-蛋白復(fù)合物解離；而Selinexor可與XPO-1-Cys528結(jié)合，并占據(jù)XPO-1的結(jié)合口袋，阻止Ran-GTP-XPO-1-蛋白復(fù)合物的形成；其結(jié)果為核內(nèi)腫瘤抑制因子數(shù)量增加、轉(zhuǎn)錄活性上調(diào)，通過抑制腫瘤蛋白mRNA的翻譯，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而抑制MM的發(fā)生與發(fā)展。