BTK抑制劑是中國創(chuàng)新藥進行全球競技并且取得領先優(yōu)勢的領域之一。2019年11月15日，澤布替尼（zanubrutinib）獲得美國食品藥品管理局（FDA）加速批準上市，用于治療既往接受過至少一項療法的成年套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）患者，成為首個在美國獲批上市的中國原創(chuàng)新藥。2020年6月3日，澤布替尼獲中國國家藥品監(jiān)督管管理局（NMPA）批準上市，實現了中國創(chuàng)新藥在中美兩地同步開發(fā)并且均成功獲批上市的“零”的突破。

澤布替尼是中國創(chuàng)新藥開發(fā)歷史上值得深入研究的一個代表性案例。7月10日，Nat Rev Clin Oncol雜志（影響因子 53.28）發(fā)表了清華大學陳曉媛研究員團隊的一篇文章，概述了中美藥品監(jiān)管機構對澤布替尼的監(jiān)管流程和審評考慮，討論了中國和其他國家同時審查批準藥物的潛在途徑。

藥物在多個國家同步開發(fā)能夠縮短藥品上市周期，有利于提高可及性。中國持續(xù)深化的藥品監(jiān)管政策改革也為研發(fā)企業(yè)將中國列入全球同步開發(fā)計劃提供了越來越有力的支持[1]。與此同時，中國的生物制藥行業(yè)也開始面向全球市場研究開發(fā)創(chuàng)新療法[2]。BTK抑制劑澤布替尼是首個同時獲得美國FDA和中國NMPA批準的由中國企業(yè)開發(fā)的新分子實體，中美兩地藥監(jiān)機構批準該藥上市都是以一項在中國開展的關鍵臨床試驗的數據為主要依據[3-4]?？紤]到澤布替尼在中美兩地走了一條相似的審批路徑，我們比較了FDA和NMPA的審評數據資料要求、審評考慮和流程，同時也探討了中國和全球其他國家合作進行藥品同步審評審批的可能路徑。

澤布替尼是百濟神州2012年發(fā)現的第二代BTK抑制劑，2014年在澳大利亞啟動該藥物用于治療B細胞惡性腫瘤的首個人體臨床研究BGB-3111-AU-003，2015年進一步在美國和其他國家開展了擴展隊列研究。

基于初步療效數據，中國國家藥品監(jiān)督管管理局藥品審評中心（CDE）與申請人百濟神州在2016年12月達成共識，未來可以基于一項針對中國復發(fā)/難治（R/R）MCL 患者的單臂II期試驗（BGB-3111-206）的臨床結果有條件批準澤布替尼的上市申請。百濟神州在2018年8月向NMPA提交了包含這項關鍵試驗數據的NDA，并在2020年6月3日獲得有條件批準[3]。

與此相似，FDA在2018年8月舉行的pre-NDA溝通會議中也同意百濟神州可以基于BGB-3111-206和BGB-3111-AU-003中的數據提交上市申請，但要求更長時間的臨床隨訪，以記錄患者的持續(xù)應答情況。澤布替尼在美國的NDA于2019年6月提交，比在中國提交NDA的時間晚了10個月。隨后，FDA于2019年11月14日加速批準了澤布替尼的R/R MCL適應癥[4]。

澤布替尼在中美兩地的注冊時間軸與里程碑（圖片來源：Nature Reviews Clinical Oncology）

盡管澤布替尼在中美兩國提交NDA的時間有先后，但是截至批準時在兩地提交的NDA申請資料包含了相似的核心數據集[4-5]。療效分析數據主要來自關鍵研究BGB-3111-206中的86例患者和BGB-3111-AU-003研究中的32例R/R MCL患者。安全性分析數據還包括了來自于BGB-3111-1002、BGB-3111-205和BGB-3111-210研究，共511例B細胞惡性腫瘤患者。百濟神州也在審評期間向NMPA滾動提交了更新的安全性數據[5]。

澤布替尼在中美兩地NDA的關鍵臨床數據

在BGB-3111-206研究和BGB-3111-003研究中，澤布替尼顯示出了快速而持久的應答[4]。值得注意的是，BGB-3111-206研究中R/R MCL患者的完全緩解率為59%，數值上高于已上市的BTK抑制劑伊布替尼（ibrutinib）或阿卡替尼（acalabrutinib）。總的來說，鑒于澤布替尼較為令人信服的療效數據以及在大量人群中具有良好耐受性的安全性證據，FDA和NMPA兩個監(jiān)管機構以加速通道批準了澤布替尼上市（美國為加速批準，中國為有條件批準）[4-5]。

復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤的獲批藥物

這是FDA首次根據主要來自中國患者的關鍵數據批準一個新藥。平均而言，FDA先前批準腫瘤藥所依據的關鍵試驗中大約包含22%的亞裔患者[6]。FDA在受理以中國人為主的臨床數據時，考慮的主要因素包括人口代表性、種族差異以及足夠的白人患者安全性數據[4]。同樣，NMPA CDE在接受境外數據時也強調會著重考慮種族敏感性分析、數據可外推性和研究之間的一致性。作為快速批準的一個條件，兩個監(jiān)管機構都要求百濟神州繼續(xù)在III期試驗（BGB-3111-306；NCT04002297）中確認澤布替尼的療效[4-5]。

在對相似的數據進行優(yōu)先審評之后給予快速批準，顯示了中美藥品監(jiān)管一致的科學監(jiān)管原則和要求。然而，NMPA的批準時間比FDA滯后6個月也顯示出了中美在藥品審評審批機制的不同。按照程序，在正式批準前，兩個機構都要進行pre-NDA會議、NDA受理、資料形式審查、技術審評、GCP或GMP現場檢查。然而，審評周期和流程的差異導致了中美兩地批準的時間差。例如，FDA通過受理前嚴格的NDA資料立卷審查（filing review）來提高申報資料的完整性以減少發(fā)補和多輪審評的情況。相比之下，NMPA通常需要進行一輪或兩輪數據補充和審評。

此外，FDA的技術審評和現場檢查是并列進行的，NDA受理之后即啟動了生產現場檢查，而NMPA的生產現場檢查通常是在對藥品生產工藝和質量標準確認之后進行的。就澤布替尼而言，GCP現場檢查是在對NDA申報資料首輪審評完成后進行，GMP現場檢查則是在補充資料審評完成之后進行。按照基于風險的檢查理念，由于澤布替尼在中國的生產工廠是新建的生產廠，NMPA對其進行了動態(tài)的全過程檢查；而FDA是基于其美國生產供應商的良好合規(guī)和質量控制記錄進行的抽查。另外，在中國的生產現場檢查后還要進行藥品抽樣送檢進一步延長了整個審評周期。

澤布替尼在中美兩地NDA的審評審批時間表（圖片來源：Nature Reviews Clinical Oncology）

澤布替尼在中國的NDA獲得批準共歷時21個月是個相對特殊案例，有多方面因素的影響。2019年中國獲得優(yōu)先審評資格的其他藥物NDA的平均是12~14個月審批周期。比如，由中國本土企業(yè)開發(fā)的PD-1抗體藥物特瑞普利單抗和信迪利單抗以及第三代EGFR抑制劑奧美替尼的上市申請審批周期均少于12個月。一些外部因素可能也影響了澤布替尼的審批周期，比如2020年的新冠疫情可能影響了現場檢查的進度。

盡管中國的藥品審評已經取得了巨大的進步，但未來仍有幾方面的工作需要監(jiān)管機構考慮改進，包括優(yōu)化審評流程，細化資料提交要求，以及更充足的審評資源[2,7]。事實上NMPA已經開始實施一些優(yōu)化措施，比如根據2020年7月1日生效的《藥品注冊管理辦法》，今后的藥品技術審評將和現場檢查同步進行，對啟動檢查和完成檢查的時間進行了明確規(guī)定。新版的《藥品注冊管理辦法》同時鼓勵減少多輪審評，由此可能會出臺后續(xù)文件對申報資料提出更細化的要求，讓整個審評流程更加標準化。此外，在正式提交NDA之前進行資料實時審評也可以縮短審批周期。比如2018年FDA開始實施實時腫瘤藥審評計劃（Real-Time oncology Review, RTOR），以加快腫瘤藥的審評流程。

全球藥監(jiān)機構進行充分的數據信息和意見溝通有助于加快藥物在多個國家的審評和批準。自2019年以來，FDA一直在與澳大利亞和加拿大的監(jiān)管機構合作，在Orbis計劃（FDA腫瘤卓越中心的一項倡議，為國際合作伙伴之間同時提交和審評腫瘤產品提供了一個準則）下進行同步藥物審查[8]。在當今持續(xù)創(chuàng)新的研發(fā)生態(tài)系統和不斷改善的監(jiān)管環(huán)境下，期待在不久的將來，中國藥監(jiān)機構可以和全球其他監(jiān)管機構進行聯合審評，從而實現藥物開發(fā)和批準的同步進行，最終使得藥物能夠在世界范圍內，更早地普惠更多的患者。