BTK抑制劑是中國創(chuàng)新藥進(jìn)行全球競(jìng)技并且取得領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)的領(lǐng)域之一。2019年11月15日，澤布替尼（zanubrutinib）獲得美國食品藥品管理局（FDA）加速批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受過至少一項(xiàng)療法的成年套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）患者，成為首個(gè)在美國獲批上市的中國原創(chuàng)新藥。2020年6月3日，澤布替尼獲中國國家藥品監(jiān)督管管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，實(shí)現(xiàn)了中國創(chuàng)新藥在中美兩地同步開發(fā)并且均成功獲批上市的“零”的突破。

澤布替尼是中國創(chuàng)新藥開發(fā)歷史上值得深入研究的一個(gè)代表性案例。7月10日，Nat Rev Clin Oncol雜志（影響因子 53.28）發(fā)表了清華大學(xué)陳曉媛研究員團(tuán)隊(duì)的一篇文章，概述了中美藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)澤布替尼的監(jiān)管流程和審評(píng)考慮，討論了中國和其他國家同時(shí)審查批準(zhǔn)藥物的潛在途徑。

藥物在多個(gè)國家同步開發(fā)能夠縮短藥品上市周期，有利于提高可及性。中國持續(xù)深化的藥品監(jiān)管政策改革也為研發(fā)企業(yè)將中國列入全球同步開發(fā)計(jì)劃提供了越來越有力的支持[1]。與此同時(shí)，中國的生物制藥行業(yè)也開始面向全球市場(chǎng)研究開發(fā)創(chuàng)新療法[2]。BTK抑制劑澤布替尼是首個(gè)同時(shí)獲得美國FDA和中國NMPA批準(zhǔn)的由中國企業(yè)開發(fā)的新分子實(shí)體，中美兩地藥監(jiān)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)該藥上市都是以一項(xiàng)在中國開展的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)為主要依據(jù)[3-4]?？紤]到澤布替尼在中美兩地走了一條相似的審批路徑，我們比較了FDA和NMPA的審評(píng)數(shù)據(jù)資料要求、審評(píng)考慮和流程，同時(shí)也探討了中國和全球其他國家合作進(jìn)行藥品同步審評(píng)審批的可能路徑。

澤布替尼是百濟(jì)神州2012年發(fā)現(xiàn)的第二代BTK抑制劑，2014年在澳大利亞啟動(dòng)該藥物用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤的首個(gè)人體臨床研究BGB-3111-AU-003，2015年進(jìn)一步在美國和其他國家開展了擴(kuò)展隊(duì)列研究。

基于初步療效數(shù)據(jù)，中國國家藥品監(jiān)督管管理局藥品審評(píng)中心（CDE）與申請(qǐng)人百濟(jì)神州在2016年12月達(dá)成共識(shí)，未來可以基于一項(xiàng)針對(duì)中國復(fù)發(fā)/難治（R/R）MCL 患者的單臂II期試驗(yàn)（BGB-3111-206）的臨床結(jié)果有條件批準(zhǔn)澤布替尼的上市申請(qǐng)。百濟(jì)神州在2018年8月向NMPA提交了包含這項(xiàng)關(guān)鍵試驗(yàn)數(shù)據(jù)的NDA，并在2020年6月3日獲得有條件批準(zhǔn)[3]。

與此相似，F(xiàn)DA在2018年8月舉行的pre-NDA溝通會(huì)議中也同意百濟(jì)神州可以基于BGB-3111-206和BGB-3111-AU-003中的數(shù)據(jù)提交上市申請(qǐng)，但要求更長時(shí)間的臨床隨訪，以記錄患者的持續(xù)應(yīng)答情況。澤布替尼在美國的NDA于2019年6月提交，比在中國提交NDA的時(shí)間晚了10個(gè)月。隨后，F(xiàn)DA于2019年11月14日加速批準(zhǔn)了澤布替尼的R/R MCL適應(yīng)癥[4]。

澤布替尼在中美兩地的注冊(cè)時(shí)間軸與里程碑（圖片來源：Nature Reviews Clinical Oncology）

盡管澤布替尼在中美兩國提交NDA的時(shí)間有先后，但是截至批準(zhǔn)時(shí)在兩地提交的NDA申請(qǐng)資料包含了相似的核心數(shù)據(jù)集[4-5]。療效分析數(shù)據(jù)主要來自關(guān)鍵研究BGB-3111-206中的86例患者和BGB-3111-AU-003研究中的32例R/R MCL患者。安全性分析數(shù)據(jù)還包括了來自于BGB-3111-1002、BGB-3111-205和BGB-3111-210研究，共511例B細(xì)胞惡性腫瘤患者。百濟(jì)神州也在審評(píng)期間向NMPA滾動(dòng)提交了更新的安全性數(shù)據(jù)[5]。

澤布替尼在中美兩地NDA的關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)

在BGB-3111-206研究和BGB-3111-003研究中，澤布替尼顯示出了快速而持久的應(yīng)答[4]。值得注意的是，BGB-3111-206研究中R/R MCL患者的完全緩解率為59%，數(shù)值上高于已上市的BTK抑制劑伊布替尼（ibrutinib）或阿卡替尼（acalabrutinib）?？偟膩碚f，鑒于澤布替尼較為令人信服的療效數(shù)據(jù)以及在大量人群中具有良好耐受性的安全性證據(jù)，F(xiàn)DA和NMPA兩個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)以加速通道批準(zhǔn)了澤布替尼上市（美國為加速批準(zhǔn)，中國為有條件批準(zhǔn)）[4-5]。

復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤的獲批藥物

這是FDA首次根據(jù)主要來自中國患者的關(guān)鍵數(shù)據(jù)批準(zhǔn)一個(gè)新藥。平均而言，F(xiàn)DA先前批準(zhǔn)腫瘤藥所依據(jù)的關(guān)鍵試驗(yàn)中大約包含22%的亞裔患者[6]。FDA在受理以中國人為主的臨床數(shù)據(jù)時(shí)，考慮的主要因素包括人口代表性、種族差異以及足夠的白人患者安全性數(shù)據(jù)[4]。同樣，NMPA CDE在接受境外數(shù)據(jù)時(shí)也強(qiáng)調(diào)會(huì)著重考慮種族敏感性分析、數(shù)據(jù)可外推性和研究之間的一致性。作為快速批準(zhǔn)的一個(gè)條件，兩個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)都要求百濟(jì)神州繼續(xù)在III期試驗(yàn)（BGB-3111-306；NCT04002297）中確認(rèn)澤布替尼的療效[4-5]。

在對(duì)相似的數(shù)據(jù)進(jìn)行優(yōu)先審評(píng)之后給予快速批準(zhǔn)，顯示了中美藥品監(jiān)管一致的科學(xué)監(jiān)管原則和要求。然而，NMPA的批準(zhǔn)時(shí)間比FDA滯后6個(gè)月也顯示出了中美在藥品審評(píng)審批機(jī)制的不同。按照程序，在正式批準(zhǔn)前，兩個(gè)機(jī)構(gòu)都要進(jìn)行pre-NDA會(huì)議、NDA受理、資料形式審查、技術(shù)審評(píng)、GCP或GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查。然而，審評(píng)周期和流程的差異導(dǎo)致了中美兩地批準(zhǔn)的時(shí)間差。例如，F(xiàn)DA通過受理前嚴(yán)格的NDA資料立卷審查（filing review）來提高申報(bào)資料的完整性以減少發(fā)補(bǔ)和多輪審評(píng)的情況。相比之下，NMPA通常需要進(jìn)行一輪或兩輪數(shù)據(jù)補(bǔ)充和審評(píng)。

此外，F(xiàn)DA的技術(shù)審評(píng)和現(xiàn)場(chǎng)檢查是并列進(jìn)行的，NDA受理之后即啟動(dòng)了生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，而NMPA的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查通常是在對(duì)藥品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)之后進(jìn)行的。就澤布替尼而言，GCP現(xiàn)場(chǎng)檢查是在對(duì)NDA申報(bào)資料首輪審評(píng)完成后進(jìn)行，GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查則是在補(bǔ)充資料審評(píng)完成之后進(jìn)行。按照基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查理念，由于澤布替尼在中國的生產(chǎn)工廠是新建的生產(chǎn)廠，NMPA對(duì)其進(jìn)行了動(dòng)態(tài)的全過程檢查；而FDA是基于其美國生產(chǎn)供應(yīng)商的良好合規(guī)和質(zhì)量控制記錄進(jìn)行的抽查。另外，在中國的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查后還要進(jìn)行藥品抽樣送檢進(jìn)一步延長了整個(gè)審評(píng)周期。

澤布替尼在中美兩地NDA的審評(píng)審批時(shí)間表（圖片來源：Nature Reviews Clinical Oncology）

澤布替尼在中國的NDA獲得批準(zhǔn)共歷時(shí)21個(gè)月是個(gè)相對(duì)特殊案例，有多方面因素的影響。2019年中國獲得優(yōu)先審評(píng)資格的其他藥物NDA的平均是12~14個(gè)月審批周期。比如，由中國本土企業(yè)開發(fā)的PD-1抗體藥物特瑞普利單抗和信迪利單抗以及第三代EGFR抑制劑奧美替尼的上市申請(qǐng)審批周期均少于12個(gè)月。一些外部因素可能也影響了澤布替尼的審批周期，比如2020年的新冠疫情可能影響了現(xiàn)場(chǎng)檢查的進(jìn)度。

盡管中國的藥品審評(píng)已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)步，但未來仍有幾方面的工作需要監(jiān)管機(jī)構(gòu)考慮改進(jìn)，包括優(yōu)化審評(píng)流程，細(xì)化資料提交要求，以及更充足的審評(píng)資源[2,7]。事實(shí)上NMPA已經(jīng)開始實(shí)施一些優(yōu)化措施，比如根據(jù)2020年7月1日生效的《藥品注冊(cè)管理辦法》，今后的藥品技術(shù)審評(píng)將和現(xiàn)場(chǎng)檢查同步進(jìn)行，對(duì)啟動(dòng)檢查和完成檢查的時(shí)間進(jìn)行了明確規(guī)定。新版的《藥品注冊(cè)管理辦法》同時(shí)鼓勵(lì)減少多輪審評(píng)，由此可能會(huì)出臺(tái)后續(xù)文件對(duì)申報(bào)資料提出更細(xì)化的要求，讓整個(gè)審評(píng)流程更加標(biāo)準(zhǔn)化。此外，在正式提交NDA之前進(jìn)行資料實(shí)時(shí)審評(píng)也可以縮短審批周期。比如2018年FDA開始實(shí)施實(shí)時(shí)腫瘤藥審評(píng)計(jì)劃（Real-Time oncology Review, RTOR），以加快腫瘤藥的審評(píng)流程。

全球藥監(jiān)機(jī)構(gòu)進(jìn)行充分的數(shù)據(jù)信息和意見溝通有助于加快藥物在多個(gè)國家的審評(píng)和批準(zhǔn)。自2019年以來，F(xiàn)DA一直在與澳大利亞和加拿大的監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，在Orbis計(jì)劃（FDA腫瘤卓越中心的一項(xiàng)倡議，為國際合作伙伴之間同時(shí)提交和審評(píng)腫瘤產(chǎn)品提供了一個(gè)準(zhǔn)則）下進(jìn)行同步藥物審查[8]。在當(dāng)今持續(xù)創(chuàng)新的研發(fā)生態(tài)系統(tǒng)和不斷改善的監(jiān)管環(huán)境下，期待在不久的將來，中國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)可以和全球其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行聯(lián)合審評(píng)，從而實(shí)現(xiàn)藥物開發(fā)和批準(zhǔn)的同步進(jìn)行，最終使得藥物能夠在世界范圍內(nèi)，更早地普惠更多的患者。