許多臨床護(hù)理指南都推薦洛匹那韋-利托那韋---一種被批準(zhǔn)用于治療HIV/AIDS的抗病毒藥物---用于治療COVID-19住院患者。然而，這些作者說，如今應(yīng)當(dāng)對這些指南進(jìn)行更新。

正在176家英國醫(yī)院進(jìn)行的RECOVERY（Randomised evaluation of COVid-19 thERapY）臨床試驗是第一個報告了洛匹那韋-利托那韋對COVID-19住院患者的影響的大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗。

共同領(lǐng)導(dǎo)RECOVERY臨床試驗的英國牛津大學(xué)納菲爾德人口健康系教授Martin Landray說，“用藥物組合洛匹那韋-利托那韋治療COVID-19在許多國家都被推薦使用。然而，這項臨床試驗的結(jié)果顯示，對于入院的COVID-19患者來說，這不是一種有效的治療方法。自從我們的初步結(jié)果于2020年6月29日公開以來，世界衛(wèi)生組織（WHO）已經(jīng)停止了參與它的SOLIDARITY臨床試驗的洛匹那韋-利托那韋治療組，并報告說他們的中期結(jié)果與我們的臨床試驗結(jié)果相一致。”

在2020年3月19日~6月29日期間，RECOVERY臨床試驗中的1616名患者隨機(jī)接受洛匹那韋-利托那韋治療，而3424名患者僅接受常規(guī)護(hù)理。那些服用洛匹那韋-利托那韋的患者每12小時口服400mg洛匹那韋和100mg利托那韋，持續(xù)10天，或者如果更早的話，直到出院。主要終點是28天全因死亡率。

RECOVERY臨床試驗結(jié)果表明，使用洛匹那韋-利托那韋治療COVID-19住院患者，并不能減少治療開始后28天內(nèi)的死亡。23%（374/1616名患者）接受洛匹那韋-利托那韋治療的患者和22%（767/3424名患者）接受常規(guī)護(hù)理的患者在28天內(nèi)死亡。

RECOVERY臨床試驗聯(lián)合首席研究員、牛津大學(xué)納菲爾德醫(yī)學(xué)系教授Peter Horby說，“RECOVERY臨床試驗的結(jié)果是明確的。當(dāng)與更早的、規(guī)模更小的臨床試驗結(jié)果以及WHO的中期結(jié)果相結(jié)合時，這提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，表明洛匹那韋-利托那韋對住院的COVID-19患者不是一種有效的治療方法。

令人失望的是，洛匹那韋-利托那韋對住院患者沒有顯著的益處，但這些發(fā)現(xiàn)使得我們能夠?qū)⒕性谄渌星巴镜闹委熒?，并為個別患者的治療方式提供了參考。”

這些作者還發(fā)現(xiàn)，洛匹那韋-利托那韋并沒有縮短患者的住院時間：在洛匹那韋-利托那韋組，69%（1113/1616名患者）的患者在28天內(nèi)離開醫(yī)院，而在接受常規(guī)護(hù)理的患者中，這一數(shù)字為70%（2382/3424名患者）。這兩組患者的中位住院時間均為11天。

在需要使用呼吸機(jī)的風(fēng)險方面沒有觀察到顯著差異，洛匹那韋-利托那韋組有10%（152/1556名患者）的患者需要通氣，而接受常規(guī)護(hù)理的患者有9%（279/3,280名患者）的患者需要通氣。

這些結(jié)果在所有患者亞組（包括年齡、性別和種族）中都是一致的：沒有證據(jù)表明洛匹那韋-利托那韋治療有任何益處。

這些作者指出，由于給不能吞咽的患者治療存在困難，很少有接受過插管治療（將管子插入氣道，利用呼吸機(jī)輔助呼吸）的患者參加這項臨床試驗，因此無法對洛匹那韋-利托那韋對治療接受機(jī)械通氣的患者的有效性做出結(jié)論。

這項大規(guī)模的RECOVERY臨床試驗的結(jié)果---結(jié)合早前一項規(guī)模較小的臨床試驗結(jié)果以及WHO的中期結(jié)果---提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，表明洛匹那韋-利托那韋對COVID-19住院患者不是一種有效的治療方法，應(yīng)當(dāng)對臨床護(hù)理指南相應(yīng)地進(jìn)行更新。

在針對RECOVERY臨床試驗發(fā)表的一篇評論文章中，中國首都醫(yī)科大學(xué)的Bin Cao和美國弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Frederick G Hayden（均未參與這項臨床研究）寫道，“與Cao及其同事們在COVID-19患者中進(jìn)行的首個研究洛匹那韋-利托那韋的隨機(jī)臨床試驗相比，RECOVERY臨床試驗中洛匹那韋-利托那韋組的規(guī)模要大得多，因此就可能的洛匹那韋-利托那韋治療效果提供了更堅實的證據(jù)基礎(chǔ)......這兩項開放標(biāo)簽研究的結(jié)果相互支持，并得出結(jié)論：洛匹那韋-利托那韋不能有效地改善COVID-19入院患者的治療效果。”

10 月 1 日，白宮顧問霍普?？怂剐鹿诓《緳z測結(jié)果呈陽性，隨后特朗普及其夫人梅拉尼婭接受檢測均呈陽性，進(jìn)入隔離和康復(fù)程序。在白宮總統(tǒng)醫(yī)生公布了治療方案中，瑞德西韋是用于特朗普治療的藥物之一。

吉利德科學(xué)公布瑞德西韋治療新冠匯總臨床試驗結(jié)果

10 月 10 日，吉利德科學(xué)在NEJM發(fā)表了重磅文章，報道了瑞德西韋治療COVID-19的匯總臨床試驗結(jié)果。

作為迄今為止關(guān)于瑞德西韋最全面的臨床試驗，ACTT-1研究（NCT04280705）為雙盲、隨機(jī)、對照的臨床試驗，在全球共招募了1062名住院COVID-19患者，給予受試者10天瑞德西韋治療。

臨床試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受瑞德西韋的患者中位康復(fù)時間為10天，接受安慰劑治療患者的這一中位時間為15天（p<0.001）。其中，瑞德西韋對加速需吸氧患者的恢復(fù)具有顯著效果。如果通過8類別量表評價瑞德西韋和安慰劑的差別，研究發(fā)現(xiàn)在第15天，瑞德西韋可以顯著改善患者的臨床表現(xiàn)。

在安全性方面，兩組受試者的不良事件發(fā)生率沒有顯著區(qū)別。

值得關(guān)注的是，根據(jù)ACTT-1研究公布的最新結(jié)果，美國NIH更新了COVID-19治療指南。針對住院患者，根據(jù)指南的建議，這些患者需要吸氧則給予瑞德西韋或瑞德西韋聯(lián)用地塞米松；對于需要高流量吸氧、機(jī)械通氣和ECMO的患者則需要瑞德西韋聯(lián)用地塞米松。

瑞德西韋用于新冠治療的作用機(jī)制

新型冠狀病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）是冠狀病毒復(fù)制/轉(zhuǎn)錄機(jī)制的關(guān)鍵組成部分，該酶能夠催化病毒RNA的合成，以RNA聚合酶為核心，冠狀病毒會利用其它輔助因子（如nsp7、nsp8等）進(jìn)行自我復(fù)制。

由吉利德科學(xué)公司研發(fā)的瑞德西韋（GS-5734）是一款腺嘌呤類似物的藥物前體，據(jù)報道，在臨床上它可以抑制2019-nCoV增殖并具有治療患者的潛力。

此前，Nature Reviews Drug Discovery在線發(fā)表的COVID-19治療方案綜述文章指出，作為腺嘌呤類似物的瑞德西韋能夠被RdRP酶使用合成RNA鏈，在包括人類冠狀病毒在內(nèi)的多種RNA病毒中阻斷病毒RNA的合成。

今年3月中旬，中外多所高校的科研團(tuán)隊通過冷凍電鏡技術(shù)，率先在國際上成功解析了新型冠狀病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）的結(jié)構(gòu)，繪制出了RdRp酶的三維結(jié)構(gòu)，題為"Structure of RNA-dependent RNA polymerase from 2019-nCoV, a major antiviral drug target"的研究成果發(fā)表于生物醫(yī)學(xué)預(yù)印本平臺bioRxiv。

作為瑞德西韋等抗病毒藥物的主要潛在靶標(biāo)，RdRp酶結(jié)構(gòu)的解析有助于科學(xué)家攻克抑制新冠病毒復(fù)制的難題。

今年5月初，題為"Structural basis for inhibition of the RNA-dependent RNA polymerase from SARS-CoV-2 by remdesivir"的一項研究結(jié)果，提供了瑞德西韋抗擊新冠病毒的高級別證據(jù)，冷凍電鏡下的瑞德西韋與新冠病毒聚合酶復(fù)合結(jié)構(gòu)顯示部分雙鏈RNA模板插入RdRp的中央通道，瑞德西韋在第一個復(fù)制堿基對處共價并入引物鏈并終止鏈延伸。